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辅料泊洛沙姆407的作用与应用 印娜 秧茂盛[摘要]泊洛沙姆407是一类温度敏感型高分子材料，具有独特的反向热凝胶性质、良好的缓释作用、毒性小和生物利用度高等特点，被广泛地应用于食品与药品加工业本文就泊洛沙姆407的结构与理化性质、作用及其机制、应用、展望等方面进行综述，以期为泊洛沙姆407的使用和进一步深度研发提供新的证据和思路[关键词]辅料；泊洛沙姆407；作用与应用[] R943 [] A [] 1674-4721（2018）4（a）-0027-04Effects and applications of Poloxamer 407YIN Na YANG Mao-sheng▲Research Center of Translational Medicine，Jishou University School of Medicine，Hu′nan Province，Jishou 416000，China[Abstract]Poloxamer 407 is a thermo-sensitive polymer material with characteristics of unique properties of reverse thermo-gel，good sustained release role，hypotoxicity and high bioavailability and so on，and is used widely in the food and pharmaceutical industry.In this paper，the structure and physical or chemical properties，effects and mechanisms，applications and outlook of Poloxamer 407 and so on are overviewed to provide new evidence and ideas for the use or further research and development of poloxamer 407.[Key words]Accessories；Poloxamer 407；Effects and applications泊洛沙姆407（poloxamer 407，P407）是一種非离子型表面活性剂，具有独特的反向热凝胶性质、安全性高等特点，具有良好的应用前景和重要的经济价值，作为辅料已被广泛应用于食品加工和制药行业，已被美国及英国药典收录[1]。

进一步深化对P407的研究，将对食品工业和制药工业的发展具有重要的促进作用为此，本文拟对P407的作用和应用研究进展进行文献分析，期望可为P407的未来运用和科学研究提供一些新的思路和探索方向1 泊洛沙姆407的结构与理化性质20世纪50年代末，泊洛沙姆（poloxamer）由美国巴斯夫（Baden Aniline and Soda Factory，BASF）公司首次合成（商品名：普朗尼克，Pluronic）P407是泊洛沙姆系列中被研究最为广泛的一类，由约70%氧化乙烯（ethylene oxide，EO）和30%氧化丙烯（propylene oxide， PO）聚合而成的非离子型三嵌段共聚物（EOa-POb-EOa），具有独特的聚氧丙烯（polypropylene oxide，PPO）疏水内核和聚氧乙烯（polyethylene oxide，PEO）亲水外壳结构高浓度（20%～30%）P407水溶液具有特殊的反向热胶凝性质，即在低温（4～5℃）下溶液呈溶胶状，而当温度升高（体温）即转变成凝胶状态，将其冷却又可回复至溶胶状[2]P407的临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC）和临界胶束温度（critical micelle temperature，CMT）与聚合物中PPO的含量成负相关。

此外，水溶性P407还能够增加一些难溶性药物的溶解度，在体内可被生物降解，对机体毒性小、刺激性低[3-4]2 泊洛沙姆407的作用及其机制2.1 作用2.1.1 缓释作用 使用P407溶液配制的药物，能在体内迅速形成凝胶并黏附于患部，从而发挥其缓释药物的作用，实现延长药物滞留与作用时间的目的[5-7]体外实验研究结果提示：不同浓度（15%、20%和25%）的P407包埋0.5%噻吗心安，噻吗心安的释放速率与P407的浓度成负相关（15%：P407=868 μg/min，20%：P407=810 μg/min，25%：P407=726 μg/min），即P407浓度增加，药物释放阻力也增加，25% P407的药物缓释效果最佳（>4 h）[8]Barichello等[9]以不同浓度（20%和30%）和不同pH值（4.0，5.5和7.0）的P407为基质，观察胰岛素的缓释效果由表1可见，30% P407对药物的缓释作用更佳，而pH值为7.0则有利于药物的释放表1 P407浓度和pH值对胰岛素释放率的影响（%，xs）2.1.2 靶向作用 低温下，P407以液态的形式存在，易于制成滴剂或注射剂[10-11]；常温下，其在给药部位又能快速形成凝胶，具有缓释药物的特点，使其适用于靶向给药[12]；尤其是在肿瘤的靶向注射治疗[13]上具有一定的优势。

Ryu等[14]使用15% P407和15% P188制备含2%心得安的温敏型液体栓剂，直肠给药SD雄鼠；4 h后，栓剂在直肠内的位移1～5 cm；在添加0.6%海藻酸钠（粘附剂）后，该温敏型液体栓剂的粘附作用更强，心得安的生物利用度从口服时的13.4%提高到84.7%2.1.3 提升血浆三酰甘油和胆固醇浓度的作用 P407对血脂的调控具有时间和浓度依赖性，主要以三酰甘油（triglyceride，TG）异常升高为主、胆固醇（cholesterol，CH）异常升高为辅[15]Johnston等[16]用Wistar大鼠腹腔注射300 mg/kg P407，结果显示：给药后血TG水平持续增高，24 h后TG浓度由（8410）mg/dl增高至（31753229）mg/dl，给药后2～4 h血浆中TG堆积速率最快（平均速率为5.74 mg/（dlmin），24 h后TG浓度达到峰值，为初始浓度的37倍之多，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的活性亦降低了95%2.2 机制2.2.1 缓释和靶向作用机制 P407进入机体后，体温条件下PPO发生脱水聚合反应，原本相对独立的胶束之间相互缠结和堆砌，形成致密有序的三维网格结构，将药物紧紧包裹于内核之中；同时，PEO外壳迅速形成致密的网络结构，在体内迅速胶凝并黏附于给药部位，从而延缓药物释放，提高用药部位的药物浓度及其生物利用度[17]，因此，P407的缓释机制可能与水通道的数量和容积减少、使得凝胶结构内胶束的数目和尺寸增加有关[18]。

此外，P407的靶向作用主要依赖于其与黏膜表面黏蛋白层的交联作用[19]P407表面有很多的亲水基团（如羧基，羟基等），这些亲水基团可以与黏膜表层产生静电作用和疏水作用，其中，氢键发挥着最重要的作用；同时，随着P407浓度的增加，凝胶与黏膜表面的交联作用也增强，从而加强其位置的稳定性[19]，所以，P407的靶向作用机制与黏膜和P407之间的共价力作用密切相关2.2.2 升高血脂浓度作用机制 P407能激活肝内羟甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A， HMG-CoA）还原酶（胆固醇合成过程中的限速酶）的活性[20]；同时，上调卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT——催化胆固醇酯合成的关键酶）的表达此外，长期使用P407还会抑制胆固醇7α羟化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase，C7αH）的释放，因此，调控HMG-CoA、LCAT 和C7αH的活性或释放，可能是P407升高血胆固醇浓度的机制研究发现，P407能够抑制LPL的释放（P407浓度>350 μmol/L时，可完全抑制LPL的释放）；而LPL是催化三酰甘油水解的关键步骤酶，抑制LPL，必将导致三酰甘油水解率减慢，从而诱发血浆三酰甘油水平升高[16]。

3 P407的應用3.1 行瘤内注射治疗药物行瘤内注射，可在病灶部位形成高浓度，既可增强对肿瘤细胞的杀伤力[21]，又可减少对正常组织的损伤，有助于减轻痛苦、提高患者的生活质量Saxena等[22]进行的体外实验研究结果也显示，与未被包裹的藤磺酸相比较，以P407/聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）混合胶束为载体的藤磺酸细胞吸收效果更好，对MCF-7乳腺癌细胞和多耐药性NCI/ADR-RES 乳腺癌细胞的毒性分别增加了1.6倍和2.9倍，并且藤磺酸持续释放的时间可长达4 d 以上可见，P407具有较好的实体肿瘤靶向治疗价值，且毒副作用轻；适用于肿瘤病灶的局部注射治疗，是临床中晚期实体肿瘤的一种有效的治疗手段3.2构建高血脂动物模型P407腹腔注射能导致啮齿类动物血脂升高，相对于其他如基因敲除、高脂饲养等建高血脂动物模型的方法而言，P407诱导途径具有生物相容性较好，操作方便等优点，是国际上公认的建立高血脂动物模型的有效方法之一Johnston 等[23]通过腹腔注射P407建立了C57BL/6鼠高血脂模型，每3天腹腔注射0.5 g/kg P407，连续处理4个月，结果显示，与生理盐水组比较，P407组血浆TG浓度和血浆CH浓度均显著升高，而且雄鼠的血脂水平显著高于雌鼠。

刘泉等[24]使用金黄地鼠建立高血脂模型，首次腹腔注射300 mg/kg P407；随后，每隔72 h腹腔注射200 mg/kg P407，连续2次，结果显示，首次腹腔注射P407后，模型组金黄地鼠的血清TG和CH浓度显著升高，峰值分别出现在注射P407后的24、48 h，浓度分别为600、150 mg/dl左右，明显高于正常对照组水平（TG和CH浓度分别约为150、50 mg/dl），因此，腹腔注射P407是构建鼠类高血脂模型的一种好方法3.3冠状动脉暂时性栓剂临床上行冠状动脉旁路移植术（off pump coronary artery bypass，OPCAB）时使用的冠状动脉闭塞工具（如止血钳，弹力止血带等），常会损伤血管内皮细胞[25]，因此寻找新型栓剂材料以降低损伤显得十分必要近年，大量动物实验研究发现，P407作为温敏型凝胶制剂以溶液的形式注射入血管后，随血管形状形成凝胶栓塞，维持长达15 min的止血状态；当血管缝合后，水溶性栓塞会在15 min内自动溶解，不会引起心肌缺血性损伤和冠状动脉结构与功能损伤[26]，具有安全性高、疗效好等优势基于已有临床前研究结果，P407凝胶血管栓剂开始应用于人体临床血管术中，2007～2009年，法国的1名外科医生对50位患冠状动脉疾病患者进行OPCAB手术时（共99例旁路移植术）[27]，使用P407作为即型凝胶栓剂，结果显示，手术过程中81例血管栓塞效果非常好，缝合部位基本无血溢出，可视化效果好；当P407浓度<22.5%时，对血管内皮细胞无损伤，因此，P407作为暂时性动脉栓塞在临床应用中具有良好的前景。

3.4烧伤及术后防黏连20世紀70年代初，Schmolka[28]首次报道了将P407原位凝胶应用于烧伤治疗，P407在烧伤部位可迅速胶凝，形成有效的保护屏障最新研究将P407（22.5%）原位凝胶应用于肝癌微波消融术中，结果发现，P407作为热保护试剂可以很好地隔离病灶周围的重要器官，从而降低高温引起的周围组织热损。