片剂湿法制粒工艺问题.docx

片剂湿法制粒工艺问题片剂是目前品种最多、产量最大、使用最广泛的剂型之一；而传统的湿法制粒工艺仍旧是药品生产中的主流工艺，具有生产工艺成熟，颗粒质量好，生产效率高、压缩成型性好等优点，在医药工业中应用最为广泛片剂的制造过程一般可分为原辅料处理，称量，制粒，枯燥， 混合，压片，包衣等过程，行业流传着这样一句话：制粒是龙头，压片是核心，包装是凤尾，可见其中制粒过程在整个片剂生产中起到举足轻重的作用，但如何做好软材，获得颗粒，至今教科书上只有一段含义极深的“握之成团、触之即散”，未曾详述 文章依据笔者实际生产中的切身体会，分析了片剂湿法制粒工艺稳定性几种常见影响因素，提出了相关把握措施， 以保证药品生产的质量一、原辅料的预处理原辅料在湿法混合制粒生产前，一般均需经过粉碎过筛处理 压片过程中常消灭的一些不合格现象，如混合不均匀、裂片、 粘冲或溶出度不合格等状况，都与原辅料在预处理时的粉碎细 度不够亲热相关 假设原辅料为鳞片状或针状结晶，消灭上述偏差的可能性会更为明显传统工艺预处理粉碎过筛时的筛网一 般选用 80 目或 100 目的筛网，但随着设备及原料工艺的进步，传统工艺上选择粉碎过 80 目筛网的原料现在大局部都能过 100目筛网，而粉碎过 100 目筛网后的细粉消灭上述现象几率大为削减，因此原辅料的细度通过 100 目筛正逐步取代承受 80 目过筛的工艺。

二、称量由于每料重量增加或削减都会造成后续其他工艺条件的转变，从而造成颗粒质量的不稳定， 可能造成药片裂片、 脆碎度超标，崩解缓慢或溶出度降低等一系列问题，所以每次投料量不能够任凭调整， 假设遇特别状况下因依据工艺验证来确认称量重量三、制备颗粒现在高速湿法混合制粒机是制粒生产中大多承受的设备，这种 制粒机相对于传统意义上混合机加整粒机，但实际上很多厂家 由于品种处方问题或对于高质量的追求，并未因此而淘汰整粒 机，而高速湿法混合制粒机只被当作传统的混合机在使用，而 后通过整粒获得更加均匀的颗粒 影响湿颗粒质量的工艺条件主要有黏合剂的温度、用量、参加方法、制粒机的搅拌切碎转 速、搅拌切碎时间等众多因素1. 黏合剂的温度黏合剂的温度是放大生产中最难以把握的指标参数，想要准确 把握每一次参加黏合剂前都把握温度的全都性几乎不行能因 此大局部品种不会将温度作为把握指标，但在实际生产中觉察， 淀粉浆温度对某些特别品种确有较大影响，对这些品种而言， 温度就需要明确要求，正常状况下温度越低黏合性越大，药片 的脆碎度越低；淀粉浆温度越高黏合性越小，药片的溶出度越 高因此，在某些使用淀粉浆做黏合剂的工艺中，应对黏合剂的温度有肯定的把握。

2. 黏合剂的用量黏合剂的用量对湿颗粒的影响是最明显的，因此其用量也作为重要的把握参数， 一般黏合剂用量越大， 颗粒密度和硬度越高， 但是黏合剂用量往往随着原辅料批次之间的差异也会有稍微的变化，这需要依据不同品种在长期的生产过程中不断积存对于调整软材松紧度，在合理的范围内，通过增加黏合剂用量的方法优于增加搅拌时间的方法3. 黏合剂的浓度一般黏合剂浓度越大，黏性越大，与其用量关系密不行分，大局部厂家在通过验证后获得黏合剂浓度时不会选择调整浓度， 而是通过调整黏合剂用量来把握软材，通常黏合剂浓度会作为固定值写入工艺规程中，不会用其来调整湿颗粒质量，在此不多加赘述4. 黏合剂的参加方式使用高速湿法混合制粒机制粒，黏合剂的参加方式一般有两种， 一种是停机状态，翻开制粒机机盖，将黏合剂直接倒入，这种 方法黏合剂不易分散，制粒时易造成局部浓度偏高，颗粒松紧 不均，产生的后果是压出的片子崩解或溶出差异较大；另一种 是不停机状态，利用黏合剂加料斗，翻开加料阀，在搅拌运行 过程中参加，这种加料方法可避开局部不均匀的状况，能够使 颗粒更均匀，但由于对黏合剂种类要求，设备设计或操作习惯等缘由，限制了其次种加浆方式在生产中的使用。

5. 搅拌转速与切碎转速的选择11 月 6 日杭州 -2021 药品数据治理标准实施专题培训10 月 22 上海-特别固体制剂和特别注射剂研发中的策略与实践10 月 21-25 日杭州 -TUV 功能安全认证工程师培训活动通知10 月 18 日南京 -2021 生物制品注册最新法规解析及实战研修班1 0 月 1 8 日 北 京 - 药品研发质量治理体系建立、实施、 维护和提升中面临的困扰与对策研修班制粒时软材的成型性与高速混合制粒机的搅拌与切碎转速的 选择直接相关，其对颗粒质量影响较大，更是直接的影响压出的片子的质量目前，高速湿法混合制粒机的搅拌电机有双速和变频调速两种，其中双速分为低速和高速，变频调速是使用手动调速，但手动调速肯定程度上会影响颗粒质量，所以变频调速的高速混合制粒机一般是设定搅拌转速和运行时间，启动自动运行程序，以降低人为差异对于品种个体来说，实际上变频仍被作为双速使用，但对某些特别品种而言，运行一样时间，可以通过调高转速来获得适中的软材，从而避开长时间搅拌造成软材过紧10 月 29 日济南 -第三期工艺安全与安全生产治理研讨会暨制药和化工行业 HSE 高级研修班6.搅拌切碎时间的选择影响软材质量至关重要的一项工艺参数就是搅拌切碎的时间，其参数的设定直接打算制粒工艺的成败，搅拌转速和切碎转速虽然可以变频调速，但是大局部工艺选择定值以削减差异，为了获得更为适宜的软材，选择通过调整时间来获得适宜的软材。

通常状况下，搅拌切碎时间短，会造成颗粒的密度、硬度、均匀度降低，压片时会消灭裂片、均匀度不合格等状况；搅拌切碎时间过长，那么造成颗粒的密度、硬度加大，压片时可能消灭软材失败，片剂崩解时间延长、溶出度不合格等问题四、整粒设备及整粒技巧目前湿法制粒选择的整粒设备分为多功能整粒机和摇摆式整 粒机，多功能整粒机优点是效率高，操作使用便利，缺点是由于人工加料对加料量及加料速度的差异，颗粒的均匀性略微差一些；摇摆式整粒机的优点是整出的颗粒相对均匀，对于人工加料量及加料速度的差异性相对小一些，缺点是效率较低及使用一次性筛网拆装均较为不便颗粒大小不匀，易导致差异超限，可把握整粒筛网目数及转速得以改善，通常状况下，假设湿颗粒较紧，可以考虑提高转速、选择较大筛网、削减每次加料量，假设颗粒较松，可以考虑降低转速、选择较小筛网、增加每次加料量等此外，在筛网的选择上，往往有不锈钢筛网和尼龙材质的筛网可供选择，依据生产阅历及软材性质，黏性软材选择不锈钢筛网较宜，而干性软材那么选择尼龙筛网更为适宜，摇摆式颗粒机还可以考虑筛网安装的松紧来调整以获得适宜的颗粒五、枯燥枯燥效果的直观表达是颗粒水分，颗粒水分作为颗粒质量的一项重要的评价因素，该参数的合理把握与否直接影响压片时片剂的外观、脆碎度等质量指标。

一般状况下，压片时消灭裂片状况可以考虑是否颗粒水分偏低造成的，而压片时假设发生粘冲那么需考虑是否由于颗粒水分偏高造成颗粒水分的把握指标一般通过工艺验证初步确定，但水分往往难以重现，需要收集数据后制定水分把握范围传统的枯燥方式大多承受沸腾枯燥， 其影响因素包括蒸汽压力、枯燥温度、枯燥时间、枯燥颗粒的重量等工艺参数，颗粒水分的把握多承受快速水分测定仪，一位娴熟的操作人员可以经过长期生产实践，将每一次枯燥的物料水分把握在抱负的范围内，这样能够有效的提高生产效率，其能够较好的把握水分除了长期的阅历以外，最核心的数据来源与枯燥时间和枯燥的物料温度六、枯燥颗粒的整粒与湿颗粒整粒一样的是影响干颗粒质量的工艺参数一般是整粒筛网目数和转速，为保证压片时生产的顺当进展，获得最适宜的颗粒粒度分布这是最终一次调整的时机，通过选用不同的筛网目数和转速，会对枯燥后的颗粒产生明显的影响一般情况下，颗粒较紧时，选择筛网较小，颗粒较松时，选择筛网较大但是通常状况下，这不会作为一个成熟工艺的选择，想获得较好的颗粒仍是通过制备软材的工序上多争辩改善七、混合影响颗粒质量的混合工艺参数一般是混合物料量、混合机转速和混合时间，混合物料量通过工艺验证确认后为定值，混合机的转速可能由于设备的磨损造成混合机转速的漂移，而影响混合均匀程度，需要生产前的设备点检及设备的周期性确认，为最大程度的保证颗粒的混合均匀程度，获得质量均一的产品，需要通过工艺验证获得混合时间。

充分的混合时间是保证润滑剂在干颗粒中的分散程度的有效保障，否那么润滑剂会在干颗粒混合过程中形成静电吸附团，从而影响颗粒质量八、完毕语本文从片剂湿法制粒工艺稳定性几种常见影响因素及其把握措施考虑，对各个步骤在放大生产中易消灭的问题做一浅析，对于预防压片生产过程中可能发生的问题，保证药片质量，提高劳动生产率具有格外重要的意义制药企业在生产中应严格遵守国家政策法规，按批准的处方、工艺组织生产，使生产的药品质量合格稳定，充分保障公众用药的安全有效。