[理学]第八章 杂环类药物的分析.ppt

第八章 杂环类药物的分析 第一节 吡啶类药物的分析异烟肼（isoniazid ）吡啶（pyridine ）尼可刹米（nikethamide ）异烟腙（ftivazide ）一、结构与性质 1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8， 非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别 2. 取代基：（1）异烟肼  位上酰肼基弱酸性 非水酸量法还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼 （2）尼可刹米 位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别二、鉴别试验 （一）吡啶环的反应 1. 沉淀反应 （1）与氯化汞的反应 （2）与铜盐的反应尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀2. 吡啶环的开环反应 适用于吡啶 、′未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反应（König反应）（2）二硝基氯苯反应 异烟腙 ChP（2000） 【鉴别】 取异烟腙约50 mg，加2,4－二硝基氯苯50 mg与乙醇3 m1，置水浴中煮沸2～3 min，加10％氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。

异烟肼不经处理的反应：（二）酰肼基团的反应 1. 还原反应异烟肼 ChP（2000）【鉴别】 （2）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜 2. 缩合反应 异烟肼 ChP（2000）【鉴别】 （1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶， 在105℃干燥后，测定熔点，其熔点为228～231℃，熔融时同时分解 （三）分解产物的反应 1. 尼可刹米 ChP（2000） 【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色2. 丙硫异烟胺 ChP（2000） 【鉴别】（1）取本品约 50 mg，加盐酸溶液（9→100）3 ml ，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色四）紫外吸收光谱特征 丙硫异烟胺 ChP（2000） 【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1 ml 中含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。

五）IR尼可刹米 ChP（2000） 【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 135 图）一致三、杂质检查杂质来源 原料引入、降解产生 （一）异烟肼中游离肼的检查 1. 薄层色谱法（TLC） （1） ChP（2000） 杂质对照品法（2） BP（1998）游离肼 杂质对照品法有关物质 高低浓度对比法2. 比浊法 JP（13）检查方法 灵敏度法反应原理游离肼+水杨醛→水杨醛腙↓优点：不用对照品，价廉、简单易行缺点：准确度差3. 差示分光光度法 游离肼+对二甲氨基苯甲醛→黄色缩合物 于456nm波长处有最大吸收异烟肼+对二甲氨基苯甲醛→缩合物 于456nm波长处无吸收游离肼+3%丙酮→无色的二甲基甲酮连氮 参比：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛+3%丙酮样品：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛测定，对照法定量 （二）尼可刹米中有关物质的检查 ChP（2000）TLC 高低浓度对比法配制两种不同浓度的对照溶液四、含量测定 （一）异烟肼的含量测定 1. 氧化还原滴定法（1）溴酸钾法 ChP（2000）原料及制剂反应摩尔比 3∶2 （2）溴量法 反应摩尔比 1∶4（3）剩余碘量法 反应摩尔比 1∶42. 非水溶液滴定法（1）非水酸量法（2）非水碱量法（二）尼可刹米的含量测定 1. 非水溶液滴定法ChP（2000）原料2. 紫外分光光度法ChP（2000）注射液内容量移液管 （三）异烟腙的含量测定 非水溶液滴定法 电位法指示终点ChP（2000）原料及片剂第二节 吩噻嗪类药物的分析 吩噻嗪类药物的基本结构 奋乃静癸氟奋乃静一、结构与性质（一）结构分析 1. 硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭——具有紫外吸收光谱特征 （2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色 2. 取代基R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：卤素 （二）性质1. 紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环 的π系统所产生，一般具有三个峰值。

即在 204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）最强峰多在 250～265nm 2位上的取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰吩噻嗪类药物随取代基 R 和R′的不同，产生不同的红外吸收光谱2. 易被氧化呈色3. 易与金属离子络合呈色4. 碱性二、鉴别试验 （一）UV和IR奋乃静 ChP（2000）[鉴别] （2）取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65 （二） 显色反应1. 氧化剂氧化显色氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢奋乃静 ChP（2000）[鉴别] （1）取本品 5mg，加盐酸与水各 1ml，加热至80℃，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后， 红色渐褪去 盐酸异丙嗪 ChP（2000）[鉴别] （1）取本品约 5mg，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深 （2）取本品约 0.1g，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。

癸氟奋乃静 ChP（2000）[鉴别] （2）取本品约 5mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深2. 与钯离子络合显色（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静 ChP（2000）[鉴别] （1）取本品 15 ～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色四）氯化物的反应盐酸氯丙嗪 ChP（2000）[鉴别] （3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录 Ⅲ）三、有关物质检查1. 癸氟奋乃静及其注射液TLC 参比杂质对照品法以盐酸氟奋乃静为对照品2. 其他药物TLC 高低浓度对比法四、含量测定 （一） 非水溶液滴定法 原料药HClO4在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的 氧化物，干扰指示剂终点的观察排 除方法： （1）改用中性溶剂 （2）加抗坏血酸 （3）电位法指示终点 （二）紫外分光光度法1. 直接分光光度法盐酸异丙嗪：片剂测定波长为249nm（ 为910）；注射液为了消除抗氧剂维生素C（max 243nm）对测定的干扰，测定波长改为299nm（ 为108）。

同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm（ 为915）；注射液测定波长改为306nm（ 为115） 2. 萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液3. 二阶导数分光光度法盐酸氯丙嗪注射液抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定 4. 萃取—双波长分光光度法 （1）原理在待测组分（a）的最大吸收波长（ 测定波长，1）处测定待测组分和干扰 组分（b）吸收度的总和；另选一适当 波长（参比波长，2）测定吸收度，并 使干扰组分在测定波长和参比波长处的 吸收度相等，即 ，而待测组分 在这两个波长处吸收度的差值足够大2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）： （3）必要条件① 干扰组分在两个波长处吸收度相等② 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大 （三） 铈量法 自身指示终点或电位法、永停法指示终点 优点：硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定 （四）比色法1. 钯离子比色法反应在 pH2±0.1 的缓冲液中进行优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定 2. 铁盐比色法第三节 苯并二氮杂卓 类药物的分析 环庚三烯草卓硝西泮一、结构与性质 1. 苯并二氮杂卓母核 弱碱性，UV2. 结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。

3. 含卤素二、鉴别试验 （一）化学反应1. 沉淀反应 氯氮卓 ChP（2000）【鉴别】（2）取本品约 10mg，加盐酸溶液（9→1000）10ml 溶解后，加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀2. 水解后重氮化—偶合反应氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮 氯氮卓 ChP（2000）[鉴别] （1）取本品约 10mg，加盐酸溶液（1→2）15ml，缓缓煮沸 15 分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴 别反应（附录Ⅲ）3. 水解后呈茚三酮反应 地西泮4. 硫酸—荧光反应地西泮 ChP（2000）[鉴别] （1）取本品约 10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光氯氮卓——黄色艾司唑仑——亮绿色硝西泮——淡蓝色5. 分解产物的反应 地西泮 ChP（2000）[鉴别] （2）取本品 20mg，用氧瓶燃烧法（附录 Ⅶ C）进行有机破坏，以 5% 氢氧化钠溶液 5ml 为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮 沸 2 分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（附录 Ⅲ）二）UV 和 IR（三）TLC三、特殊杂质的检查 （一） 有关物质的检查1. 地西泮中有关物质的检查 地西泮的原料及片剂 TLC 高低浓度对比法 2. 氯氮卓中有关物质的检查 USP（24） TLC氧化物、氨基物 杂质对照品法有关物质 参比杂质对照品法BP（1998）TLC 高低浓度对比法3. 氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法 （二）降解产物的检查地西泮注射液分解产生2-甲氨基-5-氯二苯甲酮HPLC 主成分自身对照法 四、含量测定 （一）非水溶液滴定法 原料（二）紫外分光光度法（三）比色法1. 地西泮经水解后氯仿提取液的比色测定法2. 地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮反应后比色测定法（四）HPLC1. 地西泮注射液的 HPLC 法内标法加校正因子定量2. 三唑仑的 HPLC 法内标法加校正因子定量。