新型策划药4甲基甲卡西酮的流行与管制.pdf

·86·[综述】新型策划药4一甲基甲卡西酮的流行与管制水崔巍¨’ 沈雯雯2” 苏玮3 周文华2一’ 韩怡凡h一‘1(香港理工大学应用生物与化学技术系，香港)2(宁波戒毒研究中心，宁波大学行为神经科学研究中心，宁波，3150lO)3(上海中学，生物教研组，上海，200331)药物设计(drug des咖)是应用分子模拟技术，通过对已知有活性化合物的改良衍化，得到具有更高活性的新化合物的药物开发方法…他克林(tacrine)是最早应用于老年痴呆治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂，但其对乙酰胆碱酯酶抑制活性较低，且肝毒性明显通过改造他克林分子结构，获得的双七他克林(bi8(7)一tacri鹏)抑制乙酰胆碱酯酶活性较他克林提高了近140倍，且不具肝毒性显示了良好对抗老年痴呆症应用前景曙1然而，药物设计这一新技术迅速被“地下实验室”应用于新成瘾物质的开发地下实验室”对被管制的成瘾药物进行分子改造，获得与原有管制药物同等或更高精神活性的“合法”药物，也即策划药(desi印er dmg)虽然策划药这一概念在上世纪80年代才被提出，但早在上世纪20年代就已出现1925年，随着吗啡、海洛因等常见阿片类物质在国际范围内被禁止，以吗啡衍生物为代表的第一代策划药开始出现旧J。

上世纪印年代，美国开始出现了以合成致幻剂(hallucinogen)和苯环利定衍生物(ph衄cyclidine，PCP，天使尘)为代表的第二代策划药¨J上世纪90年代，随着苯丙胺类成瘾物质的流行，以亚甲基二氧基甲基苯丙胺(3，4一met}IylenedioxymetlI岫phet锄i驰，MDMA，摇头丸)为代表的第三代策划药迅速占据地下药物市场¨J而本文论述的4一甲基甲卡西酮(4一me山yImetllcat|Iinone，mephedro舱，4一MMC，medw一‘研究基金(PolyU6608／07M，5609脚M；N—P01yU618／07；AoE／B15／0l一Ⅱ)；国家自然科学基金(30670675，30870824)一共同第一作者“’通讯作者：E—mail：zllouw朗b岫@lIbu．edu．锄1H：(852)3400 8硝…通讯作者：E—nmd：bcynl∞@pol”．edu．hl【1．d：(86)574盯28 2380meow，plant f00d，m—cat，喵喵)正是近年在欧洲流行的新一代策划药代表1 4一甲基甲卡西酮的药理作用4一甲基甲卡西酮与从植物阿拉伯茶(Cathaedulis，khat)中提取的卡西酮(c8tllino∞)结构类似，仅苯环对位和N端分别多一甲基(图1)。

4一甲基甲卡西酮可由甲麻黄碱(4一methylephe缸ne)氧化合成；或对甲基苯丙酮溴化后与甲胺反应得到∞11929年，sanchez提出了合成4一甲基甲卡西酮的方法，但此后一直未获广泛：廷注【7】近年发现，卡西酮有强烈中枢兴奋作用，可产生药物依赖H1其结构类似物4一甲基甲卡西酮也因此受到关注，并在2007年由以色列Neorl弘nics公司大规模生产动物实验表明，4一甲基甲卡西酮与其他卡西酮衍生物如甲卡西酮(metIlcatIlinone)，亚甲二氧甲卡西酮(methylorle，3，4一methyknedio珂一N—metIlylcadli∞ne，bk—MDMA)相似(见图1)，可降低纹状体多巴胺转运体以及海马5一羟色胺转运体的功能，抑制神经元重摄取单胺类神经递质；同时还可与多巴胺2型受体和5一羟色胺2型受体结合，发挥药理作用峥-111皮下注射3 mg·kg1 4一甲基甲卡西酮40 miIl后，大鼠脑内细胞外多巴胺水平达到峰值(正常组5．O倍)，半衰期为25 min；而5一羟色胺水平在注射20 Inin达到峰值(正常组9．4倍)，半衰期为26 min3 mg·k91 MDMA使大鼠脑内细胞外多巴胺(正常组2．4倍)和5一羟色胺(正常组9．1倍)浓度达到峰值的时间均为40 miIl，半衰期分别为303 nlin和48 IIlin【9J。

这一结果提示，4一甲基甲卡西酮提高脑内多巴胺的能力较MDMA更强，更易激活脑内奖赏通路，产生兴奋作用这一结果也符合4一甲基甲卡西酮使用者的自我报告：他们声称获得了与MDMA类似的欣快感¨21；但4一甲基甲卡西酮起效更迅速，口服后1—20Ⅱlin起效，在45—60 Illin达到顶点，使用后60—120 Illin欣快感消退m J用药后，使用者对4一甲基甲卡西酮的渴望也较MDMA更强‘121此外，4一甲基甲卡西酮据称同样能增加使用者社交能力‘1引A0 HBHl￡n扎F01№H《圮n_、圈l卡西酮与苯丙胺衍生物的化学结构^．4一甲基甲卡西酮(4一methylme吐嘲thin帅e，m印hedro∞．4一MMC)；B，4一甲基丙烯酸甲酯(4一Ⅱ-ethylⅢtImI讪出耐∞，4MMA)；C，甲卡西酮(帐曲catIli涨)；D，甲基荤丙胺(m科h蛐中heIami舱)；E，卡西酮(柚in∞e)；F，苯丙胺(Ⅲphe山ni")；G，亚甲二氧甲卡西酮(IIlethyl∞e，3，4一n科hyl朋edio珂一N—mdhyl嘴tllinp呻bk—MDMA)；H，亚甲基二氧甲基苯丙胺(3，4一mdh一∞cdi“ynlet}Ia唧k坦nd∞，MDMA)4一甲基甲卡西酮化学结构具有B一酮基，与苯丙胺相比亲水性较强，通过血脑屏障的能力较弱。

4一甲基甲卡西酮可通过酮基还原或脱氨基反应在体内产生相应的代谢产物Meyer等在大鼠尿液中发现了5种4一甲基甲卡西酮代谢产物，同时在人尿液中发现了一种新的代谢产物(见图2)¨“通过对尿液中特征代谢产物的分析，可以准确判定嫌疑者是否在短期内使用过4一甲基甲卡西酮·87-∥邺僻l o№毗HIc人∥2’圉2推测的4一甲基甲卡西酮的代谢途径其中代谢物5仅在人尿液中发现[1432 4一甲基甲卡西酮的毒理作用与其他苯丙胺类药物类似，长期使用4一甲基甲卡西酮可产生广泛的不良反应：心血管系统主要表现为心动过速、血压升高、呼吸困难；胃肠道系统主要表现为食欲不振、恶心、呕吐；神经系统主要表现为头痛、头晕、耳鸣，以及类似早期帕金森病症状的震颤、颈肩僵硬和动作灵敏度下降；精神表现主要有烦躁、易怒、攻击性加强、短期记忆受损，严重时甚至会出现妄想"J有病例报告4一甲基甲卡西酮可能引起抗利尿激素的释放，进而导致急性低钠血症和神经系统的病变¨引更严重的是，过量使用4一甲基甲卡西酮可引起心肌发炎，导致猝死¨“首例猝死事件发生于2008年10月，死者为瑞士的一名18岁少女，尸检报告称死者体内只发现4一甲基甲卡西酮而无其他药物¨”。

至20IO年10月，欧洲已报道60例因使用4一甲基甲卡西酮导致的死亡¨14一甲基甲卡西酮与其他依赖性药物联合使用，更易引起急性中毒甚至死亡¨“一个19岁青年男子就因混合使用4一甲基甲卡西酮、酒精、MDMA和3一三氟甲基苯基哌嗪而死亡；而在另一起死亡案例中死者的血液中除检出4一甲基甲卡西酮外，还同时检出阿片类和苯二氮革类药物¨93 4一甲基甲卡西酮在欧洲流行4一甲基甲卡西酮滥用2007年首次在欧洲出∽·88·现有研究认为，它的出现可能与欧洲地下市场传统兴奋性药物(MDMA和可卡因)的纯度下降有关¨“传统的兴奋剂依赖者可能因追求更强烈的欣快感，转而使用更廉价、更有效、纯度更高的4一甲基甲卡西酮据英国2010年的一项网络调查，在2295名被调查者中有41．7％曾使用过4一甲基甲卡西酮，有近34％的被调查者称在最近一个月使用过该药物啪1苏格兰的一项问卷调查显示，全部l006名受访者中有205名(20．3％)曾经使用过4一甲基甲卡西酮，17．6％的使用者产生了与4一甲基甲卡西酮相关的依赖症状口“4一甲基甲卡西酮已成为继大麻、MDMA和可卡因之后欧洲第四大滥用药物唧J考虑到4一甲基甲卡西酮出现的时间远较其他药物短，4一甲基甲卡西酮的潜在普及率可能进一步升高。

与传统依赖性药物不同，方便的网上交易和迅捷的网络信息传播在4一甲基甲卡西酮的快速流行中起了不可或缺的作用2009年3月还仅有不超过lO家网络商店销售4一甲基甲卡西酮；到同年6月，销售4一甲基甲卡西酮的网络商店迅速增加到数十家，并且每周都有新的网络商店出现截至20lo年3月，仅英国就至少有77家网络商店销售4一甲基甲卡西酮¨“网络广告宣称4一甲基甲卡西酮是“研究性化合物(research chemical)”，虽然广告为规避可能的政府管制而提示该药物“不适合人类食用”，但有意忽略4一甲基甲卡西酮具有依赖性忸J由于网络信息的误导，许多被调查者并不认为4一甲基甲卡西酮有害，因为它“看上去是合法的”旧J同时，欧洲发达的物流系统也有助4一甲基甲卡西酮的流行许多网络商店同时提供送货业务，英国一家网络商店宣称可在90Ⅱlin内将4一甲基甲卡西酮送到伦敦任何一个购买者手中，这使依赖者获得4一甲基甲卡西酮更加容易此外，媒体对4一甲基甲卡西酮流行中同时发挥了正反两方面作用一方面，许多科学家在媒体上发表了对销售4一甲基甲卡西酮的反对意见；另一方面，有部分“专家”公开支持4一甲基甲卡西酮交易，甚至宣称4一甲基甲卡西酮的网络销售方式代表了未来药物交易的方向，对其流行起了不良的影响¨】。

4 4一甲基甲卡西酮在美国的流行与欧洲不同，美国的策划药主要通过社区小商店传播，且较多使用亚甲基二氧吡咯戊酮(methylenediox)甲)怖ralemneMDPV)而非4一甲基生垦堑盟篮筮挂盘蠢(gb也』麴g堕匹鲴2垫!!：21【2 2；竖=堕甲卡西酮Spill等抽查了市场上15个标记用途为“浴盐”的样品，发现其中有3个样品含有4一甲基甲卡西酮，而有lO个样本含有MDPVⅢ1但是，目前有关4一甲基甲卡西酮流行的研究仍主要集中在欧洲国家，其他国家相应的系统研究较少，因此具体的流行情况尚不得而知5对4一甲基甲卡西酮的管制欧洲在1993年就成立了欧洲毒品和毒瘾监测中心(Europe飘Monitoring Centre for Dnlgs and DmgAddicti锄，EMcDDA)，专门收集和分析依赖性药物在欧洲流行的信息，将这些信息及时公开，为有关立法和决策提供科学支持’2“1997年，欧盟建立了欧洲依赖性药品早期预警机制，一旦出现新的有精神活性的药物，欧盟国家需要立刻将该药物的制造、运输及使用情况向EMcDDA通报EMCDDA根据该药物的药理毒理特性、流行程度、流行潜力和产生的中毒或死亡的案例，对该药物的危险性进行科学评价，并将评价报告提交欧盟议会(血e Council oftlle Eumpe蚰union)，由欧盟议会决定是否对其进行立法管制陋J。

根据这一机制，2010年3月，EMCDDA向欧盟议会正式提交了4一甲基甲卡西酮的危险性评价报告；后者在2010年10月22日做出决定，要求成员国将4一甲基甲卡西酮列入管制药物名单(见表1)Ⅲj而在此之前，部分欧盟国家已将其列入本国管制药物名单英国在20lO年4月16日就将4一甲基甲卡西酮列入B级管制药物非法拥有4一甲基甲卡西酮将被判处最高5年的监禁，而非法提供4一甲基甲卡西酮的最高监禁期将达14年‘261然而，20lO年6月英国一项针对曾经的4一甲基甲卡西酮使用者的网上调查表明，4一甲基甲卡西酮列入管制药品名录之后，仍有65％的被调查者使用过4一甲基甲卡西酮这一调查还显示，被调查者获得4一甲基甲卡西酮的渠道已从原来的网络商店转为了街头交易，交易价格也相应提高了l倍mJ此外，研究者还发现，欧洲市场出现了其他的有精神活性的策划药，试图为依赖者提供“合法”的替代品口“Naphydrone(naph山ylpymvalemlle，O一2482)就是其中一种，它可通过抑制多巴胺转运体、5一羟色胺转运体以及去甲肾上腺素转运体，为依赖者提供类似苯丙胺类药物的欣快感姑引这些都提示欧洲对策划药的管制任重道远。

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