医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求1.ppt

医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求吴承云吴承云四川省食品药品安全监测及评审认证中心四川省食品药品安全监测及评审认证中心　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2006-7-18医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]一、法律法规依据一、法律法规依据 n《中华人民共和国药品管理法》n《中华人民共和国药品管理法实施条例》n《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）n《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》（国食药监注[2006]283号）n《关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知》（国食药监注[2006]202号） 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]二、基本要求二、基本要求n（1）药品说明书药品说明书 应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布第九条）n（2）药品说明书对疾病名称、药学专业名词、药品名称、临床检验名称和结果的表述，应当采用国家统一颁布或规范的专用词汇，度量衡单位应当符合国家标准的规定。

第十条）n（3）药品说明书应当列出全部活性成份或者组方中的全部中药药味注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称药品处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的，应当予以说明第十一条）医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]三、医疗机构制剂说明书三、医疗机构制剂说明书n医疗机构制剂也是药品，为处方用药，其说明书的撰写要求参照药品说明书的有关规定，其格式按药品说明书的格式目的是指导临床医师合理用药，制作包装标签和监督管理的依据满足病人的知情权n医疗机构制剂的说明书和包装标签由省、自治区、直辖市（食品）医疗机构制剂的说明书和包装标签由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门根据申请人申报的资料，在批准制剂申请时一药品监督管理部门根据申请人申报的资料，在批准制剂申请时一并予以核准并予以核准 　　　　 医疗机构制剂的说明书和包装标签应当按照国家食品药品监督医疗机构制剂的说明书和包装标签应当按照国家食品药品监督管理局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图管理局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用本制剂仅限本医疗机构使用”字样。

局令字样局令20号办法第十三条）号办法第十三条）n制剂说明书由医疗机构提出，经审评后由省局核准 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]四、医疗机构制剂说明书的审评四、医疗机构制剂说明书的审评n制剂说明书的审评由省审评认证中心组织专家审评，符合要求的，报经省局核准，作为注册批件的附件不符合要求的发出补充资料通知在通知中可能给出修改建议，或要求提供试验资料或文献资料n制剂说明书的审评属医学审查，重点重点在制剂的安全性、有效性并与质量标准的相关内容关联或一致，如制剂名称、处方、功能主治、有效期等重点项目重点项目在功能主治或适应症、用法用量、不良反应、注意事项等医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]五、中药制剂说明书的撰写五、中药制剂说明书的撰写（1）中药制剂说明书格式　　　　　           中药制剂说明书格式　核准日期和修改日期特殊药品、外用药品标识位置                            X X X说明书                请仔细阅读说明书并在医师指导下使用                   警示语医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]【制剂名称】　通用名称：　汉语拼音：【成份】【性状】【功能主治】【规格】【用法用量】【不良反应】【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】【临床试验】【药理毒理】【药代动力学】【贮藏】【包装】【有效期】【执行标准】【批准文号】【配制单位】　单位名称：　配制地址：　邮政编码：　号码：　号码：　网　　址：“本制剂仅限本医疗机构使用”如为委托配制，填写被委托配制的机构。

顺序是由上至下，由左至右顺序是由上至下，由左至右医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]（2）各项说明书内容的撰写要求n“核准日期和修改日期” 　　　核准日期和修改日期应当印制在说明书首页左上角修改日期位于核准日期下方，进行过多次修改的，仅列最后一次的修改日期；未进行修改的，可不列修改日期n“特殊药品、外用药品标识” 　　　麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和外用药品等专用标识在说明书首页右上方标注　　　按医疗用毒性药品管理的药材及其饮片制成的单方制剂，必须标注医疗用毒性药品标识　　　凡标准中用法项下规定只可外用，不可口服、注射、滴入或吸入，仅用于体表或某些特定粘膜部位的液体、半固体或固体中药、天然药物，均需标注外用药品标识　　对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不标注外用药品标识　　外用药品标识为红色方框底色内标注白色“外”字，样式：　药品标签中的外用药标识应当彩色印制，说明书中的外用药品标识可以单色印制  外外医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]n“说明书标题”　“XXX说明书”中的“XXX”是指该药品的通用名称请仔细阅读说明书并在医师指导下使用” 该内容必须标注，并印制在说明书标题下方。

n“警示语” 　　是指对药品严重不良反应及其潜在的安全性问题的警告，还可以包括药品禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项　含有化学药品（维生素类除外）的中药复方制剂，应注明本品含X X（化学药品通用名称）有该方面内容的,应当在说明书标题下以醒目的黑体字注明无该方面内容的，可不列此项 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]　【药品名称】　药品名称应与省局批准的该品种药品标准中的药品名称一致　【成份】　应列出处方中所有的药味或有效部位、有效成份及全部辅料名称成份排序应与批准的该品种标准一致，辅料列于成份之后水可以不写，未指明的均为水　【性状】　应与标准中的性状一致　【功能主治】　应与省局批准的该品种药品标准中的功能主治一致　【规格】　应与该品种标准中的规格一致　【用法用量】　　应与该品种标准中的用法用量一致　【不良反应】应当实事求是地详细列出该药品不良反应并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以“尚不明确”来表述　【禁忌】应当列出该药品不能应用的各种情况，例如禁止应用该药品的人群、疾病等情况尚不清楚有无禁忌的，可在该项下以“尚不明确”来表述。

 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]　【注意事项】　列出使用时必须注意的问题，包括需要慎用的情况（如肝、肾功能的问题），影响药物疗效的因素（如食物、烟、酒），用药过程中需观察的情况（如过敏反应，定期检查血象、肝功、肾功）及用药对于临床检验的影响等　【孕妇及哺乳期妇女用药】　如进行过该项相关研究，应简要说明在妊娠、分娩及哺乳期，该药对母婴的影响，并说明可否应用本品及用药注意事项　　如未进行该项相关研究，可不列此项如有该人群用药需注意的内容，应在【注意事项】项下予以说明　【儿童用药】　如进行过该项相关研究，应说明儿童患者可否应用该药品可应用者需应说明用药须注意的事项　如未进行该项相关研究，可不列此项如有该人群用药需注意的内容，应在【注意事项】项下予以说明医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]　【老年用药】　如进行过该项相关研究，应对老年患者使用该药品的特殊情况予以说明包括使用限制、特定监护需要、与老年患者用药相关的危险性、以及其他与用药有关的安全性和有效性的信息　如未进行该项相关研究，可不列此项如有该人群用药需　注意的内容，应在【注意事项】项下予以说明　【药物相互作用】　如进行过该项相关研究，应详细说明哪些或哪类药物与本药品产生相互作用，并说明相互作用的结果。

　如未进行该项相关研究，可不列此项，但注射剂除外，注射剂必须以“尚无本品与其他药物相互作用的信息”来表述 　【临床试验】　有系统的临床试验资料的，可以列此项应描述该制剂临床试验的概况，包括研究对象、给药方法、主要观察指标、有效性和安全性结果等　未按规定进行过临床试验的，可不列此项 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]　【药理毒理】　按规定进行过系统相关研究的，应列出药理作用和毒理研究两部分内容：　药理作用应分别列出与已明确的临床疗效密切相关的主要药效试验结果　毒理研究应分别列出主要毒理试验结果　未进行相关研究的，可不列此项   【药代动力学】  应包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程以及药代动力学的相关参数，一般应以人体临床试验结果为主，如缺乏人体临床试验结果，可列出非临床试验结果，并加以说明　未进行相关研究的，可不列此项    【贮藏】 应与的该品种标准〔贮藏〕项下的内容一致需要注明具体温度的，应按《中国药典》中的要求进行标注如：置阴凉处（不超过20℃）   【包装】 包括直接接触药品的包装材料和容器及包装规格，并按该顺序表述包装规格一般是指发给病人的最小包装的规格医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]    【有效期】应以月为单位表述。

 如6个月    【执行标准】列出省局核准的标准号，如四川省食品药品监督管理局标准SZB-0001-2006    【批准文号】　　是指省局批准该制剂的批准文号    【配制单位】该项内容必须与药品批准证明文件中的内容一致，并按下列方式列出：　　配制单位：　　配制地址：　　邮政编码：　　号码：须标明区号　　号码：须标明区号　　网址：如无网址，此项可不保留           如为委托配制，填写被委托配制的机构 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]核准日期　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　红花止痛药酒说明书红花止痛药酒说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用【制剂名称】通用名称：红花止痛药酒汉语拼音：Honghua Yaojiu【成分】红花、赤芍、当归、紫草辅料为食用白酒【性状】本品为紫红色的澄清液体功能主治】活血化瘀，消肿止痛，解毒用于新旧软组织损伤，防治褥疮、冻疮规格】每瓶装100ml用法用量】外用适量，涂擦患处或易患处，一日2次禁忌症】皮肤破损处禁用注意事项】本品为外用药，禁止内服切勿接触眼睛、口腔等黏膜处酒精过敏者慎用贮藏】密封，置凉暗处。

包装】 外用液体塑料瓶，100ml/瓶  【有效期】12个月【执行标准】四川省食品药品监督管理局标准SZB-0001-2006【批准文号】川药制字Z20060001【配制单位】　　配制单位： ×××中医院　　配制地址: ×××名山路146号邮政编码:  614200号码: 0826 -5522860号码:  　“本制剂仅限本医疗机构使用”外医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]六、化学药制剂说明书的撰写要求六、化学药制剂说明书的撰写要求　　(1)化学药制剂说明书格式  　　核准和修改日期 　 特殊药品、外用药品标识位置　　                            X X X说明书　　 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用　 警示语位置医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]【制剂名称】　通用名称：　汉语拼音：【成份】【性状】【功能主治】【规格】【用法用量】【不良反应】【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】【临床试验】【药理毒理】【药代动力学】【贮藏】【包装】【有效期】【执行标准】【批准文号】【配制单位】　单位名称：　配制地址：　邮政编码：　号码：　号码：　网　　址：“本制剂仅限本医疗机构使用”顺序是由上至下，由左至右顺序是由上至下，由左至右医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1](2)说明书各项内容书写要求 n“核准和修改日期”    核准和修改日期应当印制在说明书首页左上角。

修改日期位于核准日期下方，按时间顺序逐行书写n“特殊药品、外用药品标识”　医疗用毒性药品和外用药品等专用标识在说明书首页右上方标注n“说明书标题”　“XXX说明书”中的“XXX”是指该药品的通用名称n“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”　该内容必须标注，并印制在说明书标题下方n“警示语”　是指对制剂严重不良反应及其潜在的安全性问题的警告，还可以包括禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项   有该方面内容的，应当在说明书标题下以醒目的黑体字注明无该方面内容的，不列该项 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]   【制剂名称】按下列顺序列出：通用名称：与省局核准的标准一致；应当符合药品通用名称命名原则英文名称：无英文名称的药品不列该项汉语拼音：  【成份】　1、列出活性成份的化学名称、分子式、分子量并按下列方式书写：　　化学名称：　　分子式：　　分子量：　2、复方制剂可以不列出每个活性成份化学名称、化学结构式、分子式、分子量内容本项可以表达为“本品为复方制剂，其组份为：”组份按一个制剂单位（如每片、粒、支、瓶等）分别列出所含的全部活性成份及其量　3、多组份或者化学结构尚不明确的化学药，应当列出主要成份名称，简述活性成份来源。

　4、列出全部辅料名称 水可以不写，未指明的均为水医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]  【性状】 包括药品的外观、臭、味等  【适应症】 应当根据该制剂的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病（状态）或者症状  【规格】 指每支、每片或其他每一单位制剂中含有主药（或效价）的重量或含量或装量生物制品应标明每支（瓶）有效成分的效价（或含量及效价）及装量（或冻干制剂的复溶后体积）表示方法一般按照中国药典要求规范书写，有两种以上规格的应当分别列出  【用法用量】 应当包括用法和用量两部分需按疗程用药或者规定用药期限的，必须注明疗程、期限    应当详细列出该制剂的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限，并应当特别注意与规格的关系用法上有特殊要求的，应当按实际情况详细说明  医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]   【不良反应】应当实事求是地详细列出该药品不良反应并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出   【禁忌】应当列出禁止应用该药品的人群或者疾病情况   【注意事项】列出使用时必须注意的问题，包括需要慎用的情况（如肝、肾功能的问题），影响药物疗效的因素（如食物、烟、酒），用药过程中需观察的情况（如过敏反应，定期检查血象、肝功、肾功）及用药对于临床检验的影响等。

    滥用或者药物依赖性内容可以在该项目下列出    【孕妇及哺乳期妇女用药】着重说明该制剂对妊娠、分娩及哺乳期母婴的影响，并写明可否应用本品及用药注意事项　未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明    【儿童用药】　主要包括儿童由于生长发育的关系而对于该药品在药理、毒理或药代动力学方面与成人的差异，并写明可否应用本品及用药注意事项    未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]    【老年用药】   主要包括老年人由于机体各种功能衰退的关系而对于该药品在药理、毒理或药代动力学方面与成人的差异，并写明可否应用本品及用药注意事项   未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明    【药物相互作用】　列出与该药产生相互作用的药品或者药品类别，并说明相互作用的结果及合并用药的注意事项　未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明    【药物过量】详细列出过量应用该药品可能发生的毒性反应、剂量及处理方法    未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明    【临床试验】为本品临床试验概述，应当准确、客观地进行描述。

包括临床试验的给药方法、研究对象、主要观察指标、临床试验的结果包括不良反应等　没有进行临床试验的药品不书写该项内容医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]   【药理毒理】 包括药理作用和毒理研究两部分内容：      药理作用药理作用  可列出与临床适应症有关或有助于阐述临床药理作用的体外试验和（或）动物实验的结果复方制剂的药理作用可以为每一组成成份的药理作用毒理研究毒理研究 应当描述动物种属类型，给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息复方制剂的毒理研究内容应当尽量包括复方给药的毒理研究结果，若无该信息，应当写入单药的相关毒理内容　未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明   【药代动力学】  应当包括药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的全过程及其主要的药代动力学参数，以及特殊人群的药代动力学参数或特征说明药物是否通过乳汁分泌、是否通过胎盘屏障及血脑屏障等应以人体临床试验结果为主，如缺乏人体临床试验结果，可列出非临床试验的结果，并加以说明   未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]    【贮藏】具体条件的表示方法按《中国药典》要求书写，并注明具体温度。

如：阴凉处（不超过20℃）保存   【包装】包括直接接触药品的包装材料和容器及包装规格，并按该顺序表述   【有效期】 以月为单位表述如24个月   【执行标准】四川省食品药品监督管理局标准SZB-0001-2006   【批准文号】指该制剂省局核准的批准文号　   【配制单位】 应与省局批准的注册批件及《制剂许可证》载明的内容一致         配制单位：　 配制地址：　 邮政编码：　 和号码：须标明区号　 网址：如无网址可不写，此项不保留医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]核准日期2006-08-20                                                              氯化钾溶液说明书氯化钾溶液说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用　【制剂名称】通用名: 氯化钾溶液英文名: Potassium  Chloride  Solution汉语拼音: Lühuajia  Rongye　【成分】氯化钾  辅料为羟苯乙酯　【性状】本品为无色澄明溶液，味苦涩　【适 应 证】（1）治疗低钾血症 各种原因引起的低钾血症，如进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾性利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖等。

2） 预防低钾血症 当患者存在失钾情况，尤其是如果发生低钾血症对患者危害较大时（如使用洋地黄药物的患者），需预防性补充钾盐，如进食很少、严重或慢性腹泻、长期服用肾上腺皮质激素、失钾性肾病、Bartter综合征等3）洋地黄中毒引起频发性、多源性早搏或快速心律失常　【规格】100ml∶10g　【用法用量】口服，一次10～20 ml，一日3次　【不良反应】（1）口服可有胃肠道刺激症状，如恶心、呕吐、咽部不适、胸痛（食道刺激），腹痛、腹泻、甚至消化性溃疡及出血在空腹、剂量较大及原有胃肠道疾病者更易发生2）原有肾功能损害时应注意发生高钾血症　【禁忌】高钾血症禁用　【注意事项】 (1)下列情况慎用：①急性脱水，因严重时可致尿量减少，尿K＋排泄减少；②急性肾功能不全、慢性肾功能不全者慎用③家族性周期性麻痹，低钾性麻痹应给予补钾，但需鉴别高钾性或正常性周期麻痹；④慢性或严重腹泻可致低钾血症，但同时可致脱水和低钠血症，引起肾前性少尿；⑤传导阻滞性心律失常，尤其应用洋地黄类药物时；⑥大面积烧伤、肌肉创伤、严重感染、大手术后24小时和严重溶血，上述情况本身可引起高血钾症；⑦肾上腺性异常综合征伴盐皮质激素分泌不足；⑧接受潴钾利尿剂的病人。

　　（2）用药期间需作以下随访检查：① 血钾；② 心电图；③ 血镁、钠、钙；④ 酸碱平衡指标；肾功能和尿量 　【孕妇及哺乳期妇女用药】无特殊注意 　【儿童用药】小儿口服宜用溶液，每日1～3g／m2 (15～40mmol／m2)或0.075～0.22g／kg(1～3mmol／kg)，稀释于冷开水或饮料中，分次服用医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]　【老年患者用药】 老年人肾脏清除K＋功能下降，应用钾盐时较易发生高钾血症　【相互作用】（1）肾上腺糖皮质激素尤其是具有较明显盐皮质激素作用者）、肾上腺盐皮质激素和促肾上腺皮质激素（ACTH），因能促进尿钾排泄，合用时降低钾盐疗效　　（2）抗胆碱能药物能加重口服钾盐尤其是氯化钾的胃肠道刺激作用　　（3）非甾体类抗炎镇痛药加重口服钾盐的胃肠道反应　　（4）合用库存血（库存10日以下含钾30mmol/L,库存10日以上含钾65mmol/L）、含钾药物和保钾利尿药时，发生高钾血症的机会增多，尤其是有肾损害者　　（5）血管紧张素转换酶抑制剂和环孢素A能抑制醛固酮分泌，尿钾排泄减少，故合用时易发生高钾血症　　（6）肝素能抑制醛固酮的合成，尿钾排泄减少，合用时易发生高钾血症。

另外，肝素可使胃肠道出血机会增多7）缓释型钾盐能抑制肠道对维生素B12的吸收　【药物过量】引起高钾血症　【药理毒理】钾是细胞内的主要阳离子，其浓度为150～160mmol/L，而细胞外的主要阳离子是钠离子，钾浓度仅为3.5～5.0mmol/L机体主要依靠细胞膜上的Na＋、K＋、ATP酶来维持细胞内外的K＋、Na＋浓度差体内的酸碱平衡状态对钾代谢有影响，如酸中毒时H+进入细胞内，为了维持细胞内外的电位差，K＋释出到细胞外，引起或加重高钾血症而代谢紊乱也会影响酸碱平衡，正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等 　　【药代动力学】氯化钾口服后可迅速被胃肠道吸收，约吸收给药量90%体内主要分布于细胞外液，细胞内液除离子状态外，一部分与蛋白质结合，另一部分与糖及磷酸结合，钾90%由肾脏排泄，10%由粪便排出 　【贮藏】密闭保存　【包装】口服液体药用高密度聚乙烯瓶，100ml/瓶　【有效期】  3个月 　【执行标准】四川省食品药品监督管理局标准SZB-0001-2006　【批准文号】川药制字H2006-0001　【配制单位】　　　配制单位： 广安市人民医院　　　配制地址:   广安市广安区翠屏路1号　邮政编码:  638001　号码:  　号码:  　“本制剂仅限本医疗机构使用” 医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]七、撰写说明书的主要参考书七、撰写说明书的主要参考书   1、临床用药须知及有关说明书汇编、临床用药参考等    2、药典及有关药品标准    3、相关网站：国家局网站;                                药审中心网站;                              评价中心网站; 等医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]医疗机构制剂说明书的审评及撰写要求[1]!Di0ZV!aGjds$R*CD0&pmX&K+0Qbpn6OcCX3iwN-pYxiiy(OSa$w!#rr#U8Y&n21iPpb7bkyN!4ce8!z$4+J)(FWJ+$j92ngU0*F+cc0PlXkQcLeYF1)Oexv6tq&4R(KXu0HZTsRYQu)rNGti6$JkWet2hQyE-S*C$qnRH#BBY-6(H5rD!!&+463CL3JttWisdHIg6vkMIncp#MOs#bkkmyO&l8+)4eTakcNty&RxRDJ!O8oKke3I-anvKCf#DhxG#1o!YWzHG(UH(Jjxk*(8uvmVz53!#dEBaM*6nvSiA(h#Mn#2XO5EmY!eABgP3cozQt4Va0T#!Q3%9pOaaNyV8Ad5kFHfHM0utHY%JCiwHVIry8A5AgnWVxTvKav&M1C8vQg*SST#ven3w7nUh1wlHN2WNdpD-x5Q3xV3n1UiEM*xs8mj1QnQA+Ok-q!vTt%g492p&p0Z)r1PqIi!$kAGnGE4wTeA22da!HneSOr!v%q1U88ta9I+8RrsZRR%e#TWeB3*vR&#U51$VWjy)m$aJLG&DE(wlwI4cm6$TKoh)j-kvf!Ge-1bHJ!Q1tG3)Dt&*g789PxtUdiGp$gwa3eSYHsgl%uTyr961zBA6mMeCGsFqy)InHrX4ZhhFjjC4OTMv7MeShP8wLPImOyD%INa2qcynPOmDx5uBs5H-jxIRIwg&z&dh5VAB!HPhiVXndY71HHGXjCRWQY+d6*#JAhLlneUsw$UBJW+T+YY1OSAyeplrMt+*qN)+l$dtgPDRmoMRfkR%W5mAzPIQ13*zoT4yCAl0xhM7qWmaRHENzWjdM4yJxatW5ZjzR(kxMhM+q0U7i2-#k&pWyS1EvF3+ebbLnNAdn+LYpz)ZwxQj5hTEW(Xl1othQINe0+d&sOwfqzXK8x*!43Ph3dT%KDPpBg(5Fu%xSVKmIg&NAm8!Eo!FxD!yqFa5ufwduj%*o6bA9)veXnR67Wz9Ok(TUz2mcBfePU3&ngPZH1sFuQKOCfUdRfUhXC77DC!zOh7rubRLsDfE)ou3cPvcl4##lzO1kiaEzI)Lq$wD+YV0HjgXu*)UL#eY&qdilclhp#-(id6ZHTb-h&4R%ICQl(43s&+i!5LeCHiK9P08xTmmdQGUt+xv!QtOKf&%bIksuoc(Nvf2Azo1ATUB(3Vaq!Zoo$3Vdhz1UUy8I1c&NxhD(3sG!7Ga5TCNhfPPjd&erV&&WcAWTH2h-S(pemAIsmkzq3qtdQUas3e7$P%91D1eLnQ80WjKaNF*NsPHJt9Lr$itprgUW!tjgAC%kat23wy$P5B9Bym$MvYK4&do(z1c-0X&jX&1-YIp4U%6db-J6mj(mo2lm*2KUzUOg+3r(PRIpz*uC2GlHMKUqUAJuK)B0FVfmUU-G*Oluyb0%vuO6wLiNvjgvIC-U4tLKDOzVkcO1BGA7wQnNa2N$ouOkS+8xL6k-v)kvg(lEhaUHRnJS$gVe(QCanE#dL+9vRlbo#TqJvSEWAG4#+u71awD-lET-b5QlRvnvU6d(527m4asl%A88c&n14cVdM1cF$hJcLH$MgD&gC-2nVBGUeptv+iP2q0PrEsVhMmQrl9e#fsiP&Ps1A+B#fBtAkbYb%LGtnL35PsluvjF9*0r6m#1R-R)LSi9oZLP0zazFEzsklolaF1L+$CGFEXNptCxIX#u9*3MO)bNtqIK2f%&6+PR%a1wpv7!BEWheP%TcbdUkr4l3QqA&cI!x0Z-za4X%Xa2pl+nOUf0q&firSl+PX$&(vm8WpR*$I3d+uy7lvgCtZ&#zuJpMWQ%d$x1&oRxdfrPfsa*epLR4Hj31v3deM9hqUdLD7ho1GN500S#RoVN6SKnfWFvwIKVet84CKB(XI5p#Iv75%&xge*nq3ol!*BIkCt&7+H-97%GoZt-E6!zgso6YFHE!I3%jykr-x5chYlcdHtYnq&R$RfKJY#7agM+NbsB2YNDC-UsfpMlXI)xy-*AvgBz!uyU5b$giOYvC660h7L&%LeESYWPFtjb8naWmHV0An0yCk76j%x+qEq(27FJ))INyg1JJ7*a3kJ5zz#l(jBjnJQACt(#3k5risZH6k64l2$C2$3W&3bXwPAYPf6lYLR4GepqlnAO#+30X(xdarGRDyx!Rq)s7zd5YE&PdM*t6uy&IX%tpMuepTpbK8xx1(Dph-8sp(OX7*7XZ-rel0T3A9BzjVJUai(fzdtcBysbgFd25kVnS9xV7+A&e9dyzNGk5iMUjhRSs#w-l6Uiw)1iAJg#)ezZH340K*95lLBILBQ8sZWVjxxfKiAVQTQOSPGaB4MPB3kcPJ$HUxMuSUe(0p*SNBeQhW3w#aFDpb-ZA5Zbu74jI)#W!x3Qaf8Of)KUJ*tk61tf)CH+H+TRaCnW&%SvQJj4b-pB)by&vy!kPfUymmA*HEL46R)PtIpZ)B4#8!DmHeCOOUVMX*qsJvjcFn1gXMdvpkD0-5Jk3l$cBD+l0T91O0cjqWoKW3G)P4-wwEHftgNXLgDLFbB0DaN5z-*h34kS3sOa9Q&JGJW1ACTWi$M*gQa2LJ+mpZ-0t#G8G6y$S*DXjk!sJij-4%0pK0gpt2330$Oq$hslAa7s5aY!v)xBn2o(gd5Nsnx+2ph97qf2X6ant+YtLW5AoiKIjudL52MoNFA)#Q!xqo2Yz)jhy0#4WXuDdm$C8oeS0zQcV#--FMLE+)HYiMF$Gw9FfgOZ2B2zosa*gd5Ua2IMULH!IOFgO7gqRt3PAJegOM6&cPSz*85XtYa9+#SJ+hG5U(CWqj7!UsW2R*Pu-FMP9PHWGiPo0UruMiLAo7J7G(nsnOLqwzzsftEPGfYKJS+nP9E)nHTWMqIswV0-DQ0RAR1G6zlP*$!7wXQSK&v7otDJmBXBovvukr-sMS3WB+myE#*J&p%)jEYaAz(isp5!NUf0dPNcbX%%JPnI!9ZmaohtX&k4HSS#lN4sXfpqwtF%32#SAE-Qh1xk&1JmvM%k(D2qCBjS-$xMz$ZoaOWANQ7LO+tuKSMF5i1IRSJ5-6D164twitucTDKCKsZ*d#OUHkG6ZkPjR9s-1jRyzWyA*U5ZpDceY4)*HBWwC9HNC4f7GF9&VIMgB+87gWKmbJ*Y*!)Y!TcP)rq4*KTZ!M#ePuq!sGv&0UFZJ(Yc5nDMCo&RWR%lyUrqDWL)cYJW-ZGCOZ+Hhs72rzgg&5XQJ2pRm#2uS+7uK4PKZrhz7cUTgb&b1(T#fINNJpAA1-+*m#UMKeLMJnnpB+x1(y$UZsh7Sthf2Q9HrZp!)iuwj$ktgR$Utx-A-%ctkOz!CD8bwSuxDsJhEM$IIlz*bRLBLU6y4iDieLr7YoWOQIr2No0PzrtF(BouV-&yW7YtK7+1%mPDX+Ai5u9f5FRY$KIfOC&Mrd(biVJ4w(!lHFgZQYoZgyKRW!)6d#uW0xQishQJDV!GLF(FzRMpQ&FO7%7Qr3WfT5o3a03!v-nCbhPNpw9up*fhz)W)-#NvnHZ4jj7W9XPyzq%anZCB$6xny0a&OYqDaKGwcb0N-5DLDMtTXCHJ6-ofHE6g1x!0s2ILEavLkG&gxE*o&bwcZt%7ux9PZ6nN6tS7fm$wGkvHRErd#5KsoA*KL0PXacQTcfYtB)RQ2*j4upl*Uvhr1sjYdzynA*eyaPLtAk2nX0E(F41Xz3C)rVhSq6(AjV5rO97MI&V*Sp4LHS8MQHdVkxVXA4f0VfKHEOi)03la&(xz3kFhiHhbmUgBNRSW$zx0!XgOCCNnd6(EmnybNYca9ZNP5J9fga(Q-g4*$yhYfqiJpuKWCWI$WJ47One1$C7pwW(i#*hw$F36&UQxLJyTA#Rr$aNLc#Zr$enl9E!hIxa%SQZnV3uRr9TvZes4h+9m)dltGE4u&M73T94ISQ!hOFJ)WVt!8W+N*Scf<iKh1AwdrXEbp-)tmQ4l1%UWah!sW0XOnybX3wRkIXEFKQHAwxGYiZMQ3MIF!VjdMXin45t8*NJ9$cFO%y6jq#DsvZ#mUDRgnyg0l5lEC9ro0tGFrv$u1VbDA+6YQIbS%No(nSX9qFAJHU8IFbW7gi6#!eBNvjfb%yW&RiwjPO8+rfSRrX#gGVDgR69(JTUG3eJ6QGX)C3Ygj%6NyLVok%ko8L)51YCaUiPl%H58wSet71aeXzMEJKx()O(5o7dUgESGC+15i4RkLLO0GxNfhY+MH(#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