靶向治疗与免疫治疗时代肝内胆管癌转化治疗的新策略.docx

    靶向治疗与免疫治疗时代肝内胆管癌转化治疗的新策略    施国明 陆品相 曹 军 周 俭 樊 嘉肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于二级及以上肝内胆管分支的胆道上皮细胞恶性肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌，约占原发性肝脏恶性肿瘤的10%～15%，并呈逐渐上升趋势[1]本文将结合晚期ICC系统治疗进展，从ICC的治疗现状、转化治疗(conversion therapy)策略与方法等方面进行阐述，以期为临床医师提供ICC转化治疗的新策略1 ICC治疗现状由于ICC特殊的生物学行为，其侵袭性和转移能力明显高于肝细胞癌，患者5年生存率2 转化治疗是改善ICC疗效的重要策略如何改善不可行根治性切除术的ICC患者的生存状况是目前ICC领域研究的重要命题转化治疗是指经过化疗、放射治疗(简称放疗)、免疫治疗、靶向和联合治疗等方法达到缩小肿瘤、抑制肿瘤生物学行为，实现2期切除，从而使患者获得较长的生存期和较高的生活质量Bismuth等[4]对53例无法行根治性手术的结直肠癌肝转移患者，先行5-氟尿嘧啶、亚叶酸和铂类等联合化疗，肿瘤降期后再行根治性切除术，在国际上率先提出了转化治疗的概念。

高客观反应率(objective response rate, ORR)、快速起效、持续缓解是影响转化治疗疗效的重要因素所选转化方案的高ORR确保肿瘤缩小，增加手术切除机会，提高R0切除率快速起效是指转化方案的起效时间(time to response, TTR)保证在短时间内缩小肿瘤，达到转化效果，降低不良反应发生率所选用的转化方案在取得部分缓解时，需保留一定时间的持续缓解期(duration of response，DOR)以备施行手术转化治疗已逐渐应用于不可行1期切除的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等目前，鲜见关于晚期ICC转化治疗的报道，但晚期ICC治疗方案可为转化方案提供参考3 全身化疗是晚期ICC转化治疗的基石2010年，《新英格兰医学杂志》上发表的ABC-02研究[5]结果，确定了GC(顺铂联合吉西他滨)方案作为晚期胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer, BTC)包括ICC的一线标准治疗方案予晚期BTC患者予GC方案治疗后不仅可显著延长OS和无进展生存期(progression-free survival, PFS)，且GC方案的ORR达26.1%一项对比GCS(顺铂+吉西他滨+替吉奥)方案与GC方案治疗晚期BTC患者的三期研究[6]结果显示，使用GCS方案的患者中位生存时间[(median survival time, MST)13.5个月比12.6个月]更长，且其治疗ICC患者(78例)的ORR达41.5%。

另一项被NCCN指南推荐为晚期ICC一线治疗的方案为Gemox(奥沙利铂联合吉西他滨)，该方案治疗ICC的ORR为10.0%～41.0%因此，以吉西他滨为基础的化疗方案可作为不可切除ICC患者转化治疗的基本方案Le Roy等[7]报道了74例不可行1期切除的ICC患者，经过中位6个周期的以吉西他滨为基础的系统化疗后，其中39例(53%)实现降期后手术全身化疗联合局部治疗如肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、钇-90微珠经肝动脉栓塞放疗(transarterial radio-embolization, TARE)、立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)等方案也可用于进展期或晚期ICC的转化治疗4 靶向药物开启晚期ICC的精准转化基因测序等技术的发展不仅为ICC描绘了肿瘤异质性蓝图，更使发展ICC的精准治疗成为可能ICC的常见突变包括成纤维生长因子受体(FGFR)1-3融合/突变和扩增(11%～17%)、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)IDH1/2突变(5%～36%)、RNF43突变(9%)、PIK3CA突变(3%～9%)、BRAF突变(3%～7%)、人表皮生长因子受体2(HER2)扩增/突变(7%)、MET扩增(2%～7%)、MET突变(5%)、(EGFR)突变(1%～2%)[8]。

成纤维生长因子(fibroblast growth factor，FGF)信号激活已被证实是影响ICC发生、发展的重要机制针对FGFR家族基因靶点的药物也已成为ICC治疗的希望培米替尼(pemigatinib，FGFR1-3抑制剂)是首个被美国FDA批准用于治疗晚期胆管癌的靶向药物FIGHT-202研究[9]显示，培米替尼作为二线药物治疗伴FGFR2重排、融合突变晚期或转移性胆管癌患者的中位总生存期(median overall survival，mOS)达21.1个月，更为惊人的是，其ORR达35.5%周俭教授团队在2021年欧州肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的培米替尼在中国胆管癌人群中的桥接试验结果，在30例可评价疗效的受试者中，15例经独立影像评估委员会评估得到确认反应，ORR为50%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为100%(95%CI为88.4%～100%)因此，培米替尼可作为晚期ICC转化治疗的重要药物然而，我国胆管癌人群中FGFR2重排或融合突变的比例仅为6.14%针对FGFR家族基因的同类药物如德拉替尼(derazantinib，FIDES-01研究)、英菲格拉替尼(infigratinib，BGJ398研究)和福巴替尼(futibatinib, FOENIX-CCA2研究)等也取得不俗的成果。

仑伐替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK)抑制剂，作用的靶点包括血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)、FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α、KIT和RET2017年ESMO大会报道的仑伐替尼作为二线药物治疗26例晚期ICC(Ⅱ期)患者的研究结果显示，其ORR为12%，DCR 达85%IDH1和IDH2基因的错义突变是ICC发生、发展的另一重要机制2021年，美国临床肿瘤学会(ASCO)大会报道ClarlDHy研究结果，艾伏尼布(ivosidenib)治疗既往治疗失败的IDH1突变胆管癌患者可改善其PFS，但mOS未达到预设值美国FDA批准艾伏尼布片剂(商品名Tibsovo)用于治疗既往接受过治疗且有IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌的成年患者遗憾的是，该药物治疗胆管癌的ORR仅为2.4%2020年11月30日，HER2双抗Zanidatamab(以前称为ZW25)治疗HER2阳性胆管癌，获得美国FDA的突破性疗法认定2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上公布的ZW25治疗21例HER2阳性晚期BTC(包括12例胆囊癌、5例ICC和4例肝外胆管癌)的一期研究结果显示，ORR为40%。

这些靶向药物为开启晚期ICC精准转化提供了重要手段5 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)开启晚期ICC转化治疗新篇章免疫检查点分子(immune checkpoint molecule)是肿瘤形成免疫逃逸的关键机制ICI已在多种实体瘤治疗中取得不俗的成绩，但ICI单药用于晚期BTC包括ICC治疗的报道较少Keynote-158研究[10]显示，程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抗体派姆单抗单药治疗22例经治失败且具有微卫星不稳定性(high microsatellite instability，MSI-H)/错配修复缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的胆管癌患者，其中2例完全缓解，7例部分缓解，ORR达40.9%；故NCCN指南推荐派姆单抗作为二线及以上药物治疗具有MSI-H/dMMR的晚期BTC患者KEYNOTE-028研究显示，派姆单抗作为二线药物治疗晚期BTC的ORR为13.0%(3/23)2019年ASCO大会报告另一种PD-1 抗体纳武单抗作为二线药物治疗46例晚期BTC患者的结果，研究者评估的ORR为22%(10/46)，独立影像评估的ORR为11%(5/46)。

这些研究提示ICI单药对某些特定ICC人群具有较好的转化治疗价值6 联合方案是晚期ICC转化治疗的方向与其他肿瘤相似，ICC存在高度肿瘤异质性已有研究证实，不同的肿瘤治疗方式存在协同作用如仑伐替尼可通过减少局部肿瘤相关巨噬细胞(TAM)数量来调节肿瘤微环境，仑伐替尼联合PD-1单抗可显著增加治疗疗效吉西他滨可减少循环中髓源性抑制细胞(MDSC)的数量，有利于TAM向免疫刺激表型转变，吉西他滨还刺激肿瘤细胞表达主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子，从而增加其抗原性[11]铂类药物可通过减少人树突状细胞和肿瘤细胞上程序性死亡配体2(programmed cell death ligand-2，PD-L2)的表达，以剂量依赖的方式增强免疫活性，导致抗原特异性增殖和促进辅助性T细胞(Th)1细胞因子分泌，以及增强T细胞对肿瘤细胞的识别顺铂联合吉西他滨可显著降低调节性T细胞(Treg)百分比，从而增强免疫活性[12]这些结果为联合治疗用于ICC转化治疗提供了理论基础周俭教授团队在2020年ESMO大会上报道特瑞普利单抗联合仑伐替尼及Gemox化疗一线治疗不可切除晚期ICC的研究(NCT03951597)结果显示，ORR 为80%，DCR达93.3%(28/30)，其中3例成功实现转化，完成肿瘤的手术切除。

2020年ASCO大会报道的一项Ⅱ期GC联合PD-L1单抗德瓦鲁单抗和(或)细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单抗替西木单抗一线治疗晚期BTC患者的二期临床试验结果显示，GC联合德鲁瓦单抗，以及GC联合德瓦鲁单抗和替西木单抗的ORR分别为73.4%、73.3%2021年10月25日TOPAZ-1研究中期分析结果显示，GC联合德瓦鲁单抗治疗晚期BTC患者获得阳性结果其他联合治疗模式，如系统化疗联合靶向治疗、系统化疗联合ICI、靶向治疗联合ICI、不同ICI联合等在不可行1期切除的BTC(包括ICC)患者中的转化治疗的ORR为26%～58%这些联合方案可显著提高晚期ICC患者的ORR，成为晚期ICC潜在的转化方案7 结 语ICC的恶性度高、侵袭性强，通过系统治疗将不可行1期切除的晚期ICC转变为可手术切除的ICC是提高ICC总体生存率的关键从系统治疗变迁中寻找高效、安全的转化方案是实现晚期ICC成功转化的重要策略靶向治疗和免疫治疗时代的到来，将为晚期ICC的精准转化谱写新篇章  -全文完-。