移植免疫ppt课件.ppt

第二十四章第二十四章 移植免疫移植免疫 掌握：参与同种异型抗原识别的细胞，对MHC分子的直接和间接识别，同种异基因移植排斥的防治原则，移植物抗宿主病的概念 了解：同种异基因移植排斥反应类型及效应机制一、术语和名词解释一、术语和名词解释1.移植物（移植物（graft）：）：2.供者（供者（donor）：）：3.受者（受者（host or recipient）：）：4.原位移植（原位移植（orthotopic transplantation））5.异位移植（异位移植（heterotopic transplantation））6. 排斥（排斥（rejection））7. 同种异型反应（同种异型反应（alloreaction））8. 同种异型抗原（同种异型抗原（alloantigen））9. 异种反应（异种反应（xenoreaction））10. 异种抗原（异种抗原（xenoantigen））二、移植分类二、移植分类1. 自体移植自体移植2. 同种同基因移植同种同基因移植3. 同种异基因移植同种异基因移植4. 异种移植异种移植第一节第一节 同种异型抗原排斥反应同种异型抗原排斥反应的识别机制的识别机制一、移植排斥反应的本质一、移植排斥反应的本质 由受者Ｔ细胞介导，针对供者同种异型由受者Ｔ细胞介导，针对供者同种异型抗原的特异性免疫应答。

抗原的特异性免疫应答一一. . 主要由主要由T T细胞介导的证据细胞介导的证据Medawar 的工作1943年 Mitchison的工作1952年Tcell二、移植排斥反应的特征：二、移植排斥反应的特征：1.1.由受者Ｔ细胞介导，针对供者同种异型抗由受者Ｔ细胞介导，针对供者同种异型抗原的特异性免疫应答原的特异性免疫应答2.2.具有具有““自己自己””和和““非己非己””的识别3.3.具有针对供者抗原特异性的具有针对供者抗原特异性的““免疫记忆免疫记忆””4.4.可被动转移可被动转移三三、T细胞亚群二二. . 同种异基因移植排斥反应的靶抗原同种异基因移植排斥反应的靶抗原四、抗原四、抗原（1）（（2）次要组织相容性抗原）次要组织相容性抗原a. 与性别相关的与性别相关的mH抗原抗原H-Yb. 常染色体编码的常染色体编码的mH抗原抗原HA1－－HA5HLA与与mHmH抗原诱导同种排斥反应的特征：抗原诱导同种排斥反应的特征：1. Tc 细胞或细胞或 Th 细胞必须以细胞必须以MHC限制性方式限制性方式 识别识别mH抗原。

抗原2. 不同类型不同类型mH抗原可被不同型别抗原可被不同型别HLA分子提呈分子提呈3. 不同供受者间发生排斥反应时，优势不同供受者间发生排斥反应时，优势mH抗原抗原 可能不同可能不同4. 供受者间单个供受者间单个mH抗原不符仅引起缓慢排斥反应抗原不符仅引起缓慢排斥反应其他组织相容性抗原：其他组织相容性抗原：1. 血型抗原血型抗原 ABO2. 组织特异性抗原组织特异性抗原 内皮细胞特异性抗原、皮肤内皮细胞特异性抗原、皮肤SK抗原抗原  三三. . 受者受者T T细胞对供体细胞对供体MHCMHC分子的直接识别分子的直接识别 和间接识别和间接识别同种识别同种识别同种识别 T 细胞对同种细胞对同种异体多态性抗异体多态性抗原的识别受原的识别受到到MHC分子的分子的限制直接识别的机制直接识别的机制：： 在在T T细细胞胞库库中中，，针针对对外外源源抗抗原原特特异异性性应应答答的的T T细细胞胞前前体体的的频频率率仅仅为为1010-6-6-10-10-4-4但但能能识识别别同同种种型型MHCMHC分分子子的的受受者者T T细细胞胞竟竟然多达然多达1%-10%1%-10%。

 对对一一个个特特定定的的MHC II类类分分子子来来说说，，与与其其结结合合的肽片段有一个核心序列的肽片段有一个核心序列TCRTCR分分 子子 识识别别的的是是抗抗原原肽肽 －－ MHCMHC分分子复合物子复合物表表位位构构相相的的相相似似性性是是交交叉叉识识别别的的分分子基础构象表位与交叉识别构象表位与交叉识别1. 1. 同同种种MHC分分子子与与自自身身MHC分分子子的的识识别别区区段段的的差差别别常常常常有有多多个个氨氨基基酸酸残残基基, ,这这些些氨氨基基酸酸残残基基当当中中的的每每一一个个或或两两个个以以上上的的搭搭配配都都可可以以形形成成供供不不同同分分子子交交叉叉识识别别的的表表位位与与同同种种异异型型MHC分分子子发发生生交交叉叉识识别别的的不不同同TCR分分子子种种类类数数目目的的大大小小, ,取取决决于于二二者者在在TCR接接触触区区内内的的差差别别的的程程度度, ,移移植植供供者者和和受受者者之之间间的的MHC搭配对移植物的存活相当重要搭配对移植物的存活相当重要2. 2. 每每个个同同种种异异型型MHCMHC分分子子有有许许多多拷拷贝贝, ,这这些些MHCMHC分分子子可可分别结合不同的肽分子分别结合不同的肽分子, ,从而形成许多交叉识别的表位。

从而形成许多交叉识别的表位3. 3. 正正常常情情况况下下自自身身APCAPC表表面面只只有有很很小小比比例例的的自自身身MHCMHC分分子子与与特特定定外外来来抗抗原原肽肽结结合合, ,细细胞胞表表面面所所形形成成的的特特异异性性TCRTCR识识别别表表位位的的密密度度很很低低; ;而而在在同同种种异异基基因因移移植植供供者者APCAPC表表面面, ,所所有有同同种种异异型型MHCMHC分分子子都都能能与与抗抗原原肽肽组组合合形形成成T T细细胞胞识识别别表表位位, ,因因此此细细胞胞表表面面所所形形成成同同种种异异型型表表位位密密度度很很高，高，后者参与诱导后者参与诱导T T细胞活化细胞活化4. 4. 同同种种异异型型MHCMHC分分子子还还可可以以被被看看作作是是传传统统意意义义的的外外来来抗原抗原, ,因而可以通过经典抗原提呈途径为因而可以通过经典抗原提呈途径为T T细胞识别细胞识别间接识别间接识别 由于针对单一同种异型肽的T细胞前体频率很低，一般不会引起强烈的急性排斥反应,但在慢性排斥中起重要作用第二节第二节 同种异基因移植排斥反应同种异基因移植排斥反应类型及效应机制类型及效应机制移植后数分钟移植后数分钟至数小时内至数小时内移植后数天移植后数天至至2周周移植后数月至移植后数月至数年数年发生时间发生时间Pre-existing antibody against donor graft antigens can cause hyperacute graft rejectionJanaway Fig 13.25急急性性排排斥斥的的机机制制第三节第三节 同种异基因移植排斥的防治同种异基因移植排斥的防治一一. . 寻求与受者寻求与受者MHC相配的供者相配的供者组织或器官组织或器官1.1.选择理想的供者选择理想的供者组织配型组织配型(tissue typing)The mixed lymphocyte reaction (MLR) can be used to detect histoincompatibilitySerological tissue typingIn MHC-identical grafts, rejection is caused by non-self peptides bound to graft MHC molecules MHC I 和和MHC II分分子子在在移移植植排排斥斥中中的的作作用和地位有差异。

用和地位有差异  二二. . 使用免疫抑制药物使用免疫抑制药物 2.抑制受者免疫应答环孢菌素环孢菌素FK506咪唑硫嘌呤咪唑硫嘌呤类固醇（1）（（2）应用生物制剂）应用生物制剂 Anti CD3 antibody Anti CD25 antibody Anti CD40L antibody Anti IL-2R antibody Tcell 三三. . 诱导对移植抗原的特异性耐受诱导对移植抗原的特异性耐受3.3.诱导移植耐受诱导移植耐受1 1）给受者输入大剂量的根据供者）给受者输入大剂量的根据供者MHC多态区顺序合成的多态区顺序合成的多肽或供者可溶性多肽或供者可溶性MHC分子，以诱导特异性分子，以诱导特异性T细胞凋亡细胞凋亡乃至耐受；（乃至耐受；（cell)cell)2 2）给受者输入大）给受者输入大剂量的可溶性剂量的可溶性 CTLA-4 以阻断移植物细以阻断移植物细胞的胞的B7 家族分子与受者家族分子与受者T细胞细胞CD28 分子相互作用，以分子相互作用，以诱导诱导T 细胞无能；细胞无能；3 3）阻断）阻断CD40-CD40L、、CD2-LFA-3 等辅助刺激信息的传等辅助刺激信息的传递，以诱导递，以诱导T T细胞无能。

细胞无能三三. . 诱导对移植抗原的特异性耐受诱导对移植抗原的特异性耐受4 4））T T 细胞疫苗细胞疫苗 体外应用供者抗原肽激活受者体外应用供者抗原肽激活受者针对移植抗原的特异性针对移植抗原的特异性T T细胞，用其免疫以细胞，用其免疫以诱导受者产生对特异性诱导受者产生对特异性T细胞的应答细胞的应答5 5）控制）控制Th1Th1和和Th2Th2细胞亚群分化细胞亚群分化6 6）过继调节性）过继调节性T T细胞三三. . 诱导对移植抗原的特异性耐受诱导对移植抗原的特异性耐受移植后的免疫监视移植后的免疫监视1)1)淋巴细胞亚类和功能测定淋巴细胞亚类和功能测定2)2)免疫分子水平测定免疫分子水平测定 细胞因子、补体、抗体、细胞因子、补体、抗体、3)3) 粘附分子、细胞因子受体粘附分子、细胞因子受体4)4)3)3)临床症状与实验室检测结合临床症状与实验室检测结合第四节第四节 骨髓移植的特殊免疫学问题骨髓移植的特殊免疫学问题competent一、造血干细胞移植排斥的特殊性一、造血干细胞移植排斥的特殊性 1. 移植物抗宿主反应是供者的移植物抗宿主反应是供者的 T 细胞识别受者的细胞识别受者的 同种异型抗原产生的针对受者的免疫损伤。

同种异型抗原产生的针对受者的免疫损伤 2. 发生条件发生条件 a. HLA匹配度，匹配度，b. 移植物中免疫细胞数量，移植物中免疫细胞数量， c.受者免疫系统功能受者免疫系统功能 3. 病理特征为多脏器损伤病理特征为多脏器损伤（皮肤、肝、肾、肠道）（皮肤、肝、肾、肠道） 4. 临床特征发生后极难逆转，甚至威胁受者生命临床特征发生后极难逆转，甚至威胁受者生命 二、造血干细胞移植面临的特殊问题二、造血干细胞移植面临的特殊问题 1. 造血重建造血重建 2. 免疫重建免疫重建 移植物抗白血病反应移植物抗白血病反应 3. 不同诊疗目的要求不同诊疗目的要求 4. 干细胞来源干细胞来源第五节第五节 与移植免疫学相关的其它领域与移植免疫学相关的其它领域一、异种移植一、异种移植1.超急性排斥超急性排斥 抗动物细胞表面多糖分子的抗体抗动物细胞表面多糖分子的抗体, 补体补体, 转基转基因猪使其血管内皮表达人补体调节蛋白因猪使其血管内皮表达人补体调节蛋白(如如CD59)2.急性排斥急性排斥 T细胞对异种抗原的识别细胞对异种抗原的识别二、组织工程（借组织工程培育人类器官）二、组织工程（借组织工程培育人类器官）。