细胞自噬诺贝尔奖.docx

北京时间10月3日17:30分，诺贝尔基金会宣布将的诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典专家，以表扬她在自噬反映（autophagy）领域做出的卓越奉献她的工作不仅揭示了一种基本的细胞机能，更为许多疾病机理的阐明铺平了道路历史进程比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观测到自噬体（autophagosome）构造 Duve1963年溶酶体国际会议上一方面提出了“自噬”这种说法,Duve因发现溶酶体1974年获得了诺贝尔奖 直到20世纪90年代，日本的大隅良典成功克隆了第一种酵母自噬基因Atg1以及自噬特性蛋白LC3，今年她带领的研究团队探明了细胞自噬的启动机制，这些成就让她获得了诺贝尔生理学或医学奖自噬作用(autophagy)是一种非常简朴的细胞活动，字面上也较好理解：自己吃自己总体上看，动物细胞是一种三层构造：最外面是细胞膜，中间是细胞质，细胞核被包裹在最里面大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中，因此，诸多细胞活动都在细胞质中进行由于生理生化反映多而复杂，常常产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞，在这种状况下，自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常的细胞活动。

清理细胞质能让细胞重获新生，对于神经细胞此类不可替代的细胞来说，这个过程尤为重要神经细胞一旦分化成熟，就会保持目前状态，直到母体生物死去，它们没有其她方式来恢复和维护自身功能细胞生物学家还发现，自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭任何躲过细胞外免疫系统，通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物，都也许成为自噬系统的袭击目的 不管自噬过程启动过慢还是过快，或者浮现功能障碍，都将导致可怕的后果数百万克罗恩病(Crohn’s disease，一种炎症性肠病)患者的患病因素，也许就是由于她们的自噬系统浮现缺陷，无法克制肠道微生物的过度生长；大脑神经细胞自噬系统的崩溃，则与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老有关虽然自噬系统运作良好，它仍也许对人体不利当癌症病人接受了放疗及化疗后，自噬系统也许救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治有时，自噬系统会为了生物体的整体利益，将病变细胞清除，但它偶尔又会热心过度，清除某些重要细胞，完全不理睬这样做与否符合生物体的整体利益 过去，研究人员对自噬作用的机制已有了进一步理解基于这些结识，我们对细胞的运作机理更为理解，科学家也也许因此设计出控制自噬作用的药物。

如果能人为控制自噬作用，诸多医学难题也许就能迎刃而解，延缓衰老也不再是一种梦细胞中的清洁工 生物学上，多种生理过程都与“自噬”有关，但我们这里所讲的，是迄今研究得最清晰的一种自噬作用——巨自噬(macroautophagy)当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜构造，巨自噬过程就开始了膜构造会自动卷曲，形成一种具有开口的小球，把周边的细胞质“吞”进去此后，小球的开口逐渐封闭，成为自噬体(autophagosome)，并向溶酶体(lysosome，细胞的废料解决工厂)靠拢，与之融合，把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中通过消化，尚可运用的分子碎片将被送回细胞质，循环运用 作为一种时刻都在进行的细胞活动，科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用当时，美国洛克菲勒大学的克里斯汀·德迪夫(Christian De Duve)等科学家开始用电子显微镜，观测细胞自噬过程克利昂斯基和其她研究者(特别是日本国立基本生物学研究所的大隅良典及其合伙伙伴，可惜她本人没给《环球科学》写文章)则在前，运用酵母研究自噬过程的分子机理与高等动物相比，用酵母研究自噬作用要容易得多，由于在酵母中，诸多参与或调控自噬作用的蛋白质，在进化过程中变化很小，与人体中的同类蛋白相差无几。

正是凭借这种研究方略，科学家对自噬过程的机理有了更具体的理解进化之初，自噬作用也许是细胞在养分局限性时作出的反映，也也许是最原始的免疫反映，或两者皆是但是，细胞为什么需要饥饿胁迫反映？试想一下，缺少食物时，生物体会有如何的反映：它的生理活动肯定不会立即停止，而是开始分解体内储存的营养物质最先被分解的是脂肪细胞，如果始终没有食物供应，肌肉细胞最后也会被分解，为基本的生理活动提供能量 同样，当细胞缺少养分时，它们也会分解自己的一部分，维持基本的生理活动不管细胞的养分与否充足，自噬体始终处在活跃状态，也就是说，它始终在一点一点地吞噬细胞质，不断更新细胞质中的多种组分但是，如果遇到养分局限性、缺氧、生长因子缺少等特殊状况，细胞就会组装更多的自噬体因此，当细胞缺少养分时，自噬体的活动就会增强，将细胞质中的蛋白质和细胞器(不管其功能正常与否)分解成可运用的养分和能量 如果自噬作用的确是从饥饿胁迫反映进化而来，那么在很早此前，它也许就是细胞不可缺少的一种功能细胞有时会错误地装配功能性蛋白质，使这些蛋白完全丧失功能，导致更严重的功能障碍因此，在浮现故障之前，细胞就会把异常蛋白质除去——正是持续进行的自噬作用，让异常蛋白的浓度始终处在较低水平。

自噬体不仅能将受损蛋白从细胞中清除，还能除去比蛋白质大得多的细胞器，如线粒体在细胞中，线粒体是能量工厂，它会向细胞的其她部分发出信号，引起细胞凋亡(即细胞自杀) 虽然细胞会由于多种因素发生凋亡，但一般是为了顾及整个生物体的利益如果机体内细胞过多，多余细胞就必须被清除；不能发挥功能的衰老细胞也必须自我消灭，给更年轻、更健康的细胞让出位置；当一种细胞从正常状态转变为癌细胞时，也也许被诱导自杀，因此细胞凋亡是人体内最重要的抗癌机制由于细胞凋亡受一系列复杂细胞活动的调控，而这些细胞活动又受到多种蛋白信号的严风格控，因此细胞凋亡又叫做细胞程序化死亡 然而，如果线粒体浮现异常，在错误时间诱发细胞凋亡，则会带来一场劫难发挥正常功能的过程中，线粒体会产生诸多副产物：活性氧、氧离子及其她氧基分子片断这些副产物极不稳定，受到它们的影响，线粒体也许泄漏某些信号蛋白，引起细胞调亡换句话说，细胞中一种“零件”上的小瑕疵，也能在不经意间导致细胞死亡偶尔“牺牲”几种皮肤细胞也许没有太大影响，但如果记忆神经细胞死亡，就会导致不小的麻烦 自噬体就是细胞中的保险装置，专门制止上述“失误”的发生一旦有细胞器受损，自噬体就会将它们吞掉，送至溶酶体，保证不会发生非正常细胞凋亡或坏死。

活性氧(reactive oxygen species)能与诸多分子发生反映在健康细胞中，活性氧的水平由抗氧化分子控制然而，美国新泽西医学和牙科大学(University of Medicine and Dentistry of New Jersey)的金胜侃(Shengkan V. Jin)觉得，当线粒体遭到破坏时，它们释放出的活性氧会比平时多10倍，远远超过解毒系统的解决水平大量的活性氧也许导致癌症，由于进入细胞核后，它们会引起基因突变在这种状况下，自噬作用会清除异常线粒体，恢复细胞内的正常秩序美国罗格斯大学的艾琳·怀特(Eileen White)觉得，自噬作用还能减轻癌细胞中的基因损伤，有助于避免新肿瘤的形成自噬的“正背面” 弄清了细胞凋亡的分子机制后，细胞生物学家不久又发现，细胞还能通过其她方式自杀自噬作用立即成为首要关注对象一种称呼的变化就反映了这段历史：细胞凋亡也叫I型细胞程序化死亡，而自噬作用有时被称为II型细胞程序化死亡(对于这种命名方式，科学界还存在着争议) 自噬作用能通过两种方式导致细胞死亡：一是自噬体不断消化细胞质中的组分，直至细胞死亡；另一种则是直接激发细胞凋亡。

为什么避免细胞非正常死亡的生理过程，有时又会导致细胞死亡？在这个令人困惑的问题背后，很也许藏着一种绝妙的答案细胞凋亡与自噬作用联系紧密，两者间保持着微妙的平衡如果细胞器的损坏限度过于严重，超过自噬作用的控制范畴，细胞就不得不死亡，以维护整个生物体的利益随后，细胞也许以程序化死亡的方式结束生命：自噬过程始终进行，直到细胞死亡；或者发出信号，直接引起细胞凋亡，并把自噬作用作为诱导细胞死亡的备用系统目前，最受关注但又极具争议的两个研究领域是：自噬作用与细胞凋亡如何关联；自噬作用自身与否应当被看作细胞死亡的一种途径 那么，自噬作用究竟是保证细胞健康的途径，还是诱导细胞死亡的方式？科学家对自噬作用分子机理的研究，或许能解答这个问题细胞中，一种叫做Beclin 1的信号蛋白，能诱发细胞的自噬作用，还能与抗凋亡蛋白Bcl-2结合这两种蛋白质的结合或分开，决定着细胞的生死其她科学家还发现，一种名为Atg5的蛋白对于自噬体的形成至关重要，它一旦进入线粒体，就能将一种自噬反映转变成凋亡反映 任何事物均有两面性，自噬作用也不例外很早此前，我们就注意到，癌细胞偶尔能激发自噬作用，达到“自救”的目的。

一般，抗癌疗法会诱导恶性细胞自杀，但在治疗过程中，放疗和化疗会诱发超常水平的自噬作用，赋予癌细胞抵御治疗作用的能力 癌细胞还能运用自噬作用，解决养分局限性的问题一般来说，只有很少的养分能进入肿瘤内部，但养分缺少会诱发自噬作用，让癌细胞分解生物大分子，延长自身寿命科学家因此提出了一种抗癌方略：在放疗或化疗期间，克制肿瘤内部的自噬作用目前，用于这种疗法的药物已处在临床实验阶段但值得注意的是，克制自噬作用的同步，也也许使癌细胞内的基因突变增多，提高癌症复发的几率要使这种疗法奏效，也许还需要对治疗方略做某些更精细的调节激发自噬作用 由于能清除细胞质中的残渣和失常细胞器，因此对于神经细胞这种长寿细胞，自噬作用显得尤为重要如果自噬作用不能有效发挥，就也许引起阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病，这3种疾病导致的大脑损坏都是不可修复的阿尔茨海默病是最常用的痴呆症，仅仅在美国，就有450万患者人体衰老过程中，脂褐素(lipofuscin)会在大脑细胞中累积这种褐色物质是脂类与蛋白质的混合物，就像老年人皮肤上浮现的黄褐斑美国内森·S·克莱恩精神病学研究所的拉尔夫·A·尼克森(Ralph A. Nixon)觉得，脂褐素的累积其实是一种信号：衰老的大脑细胞已无法有效清除细胞内的异常或受损蛋白。

在阿尔茨海默病患者的神经轴突上，一种黄色或褐色色素(蜡样质，ceroid)也会不断累积在蜡样质集中的部位，轴突会变得肿大，而阿尔茨海默病特有的淀粉样斑块则会在肿大的轴突周边形成到目前为止，研究人员还没有完全弄清晰，蜡样质或它的前体物质是如何损害神经细胞的但最新研究明确显示，在阿尔茨海默病发病初期发挥作用，促使淀粉样斑块形成的酶就存在于自噬体的外膜上尼克森觉得，在一定限度上，淀粉样斑块是由不完全的自噬作用导致的，正由于自噬作用不完全，神经细胞无法消化那些本应当被分解的物质(见下图)运用电子显微镜，科学家拍摄到的阿尔茨海默病患者大脑中的斑块照片，证明了尼克森的观点：在最接近斑块的那些神经细胞中，积累了大量“发育不良”的自噬体这些斑块究竟是如何汇集在神经细胞周边的，科学家还没有定论从这些成果来看，只要是增进自噬作用的措施，似乎都也许缓和阿尔茨海默病遗憾的是，目前还没有人懂得，如果一种疗法不能保证自噬体与溶酶体融合，而仅仅是激发阿尔茨海默病患者体内的自噬作用，与否会对病人有好处但是，这样的疗法也许对亨廷顿病患者有效科学家发现，一种用于克制移植器官发生免疫排斥的药物——雷帕霉素(rapamycin，也叫西罗莫司)也能诱发自噬作用。

目前，研究人员正在测试，雷帕霉素能否有效激发自噬作用，清除亨廷顿病患者体内的一种有害蛋白质吞掉病原体既然自噬体能捕获、销毁受损线粒体，它们与否也能以同样的方式，对付侵入细胞内部的寄生生物呢？科学家给出了肯定答案近来，本文作者德雷蒂奇。