内质网应激分子机制-剖析洞察.pptx

内质网应激分子机制,内质网结构与功能概述 应激反应的触发因素 分子伴侣在应激中的作用 降解途径与蛋白质折叠 钙离子信号在内质网应激中的作用 应激反应的信号传导网络 应激反应的调节机制 内质网应激与疾病的关系,Contents Page,目录页,内质网结构与功能概述,内质网应激分子机制,内质网结构与功能概述,1.内质网（Endoplasmic Reticulum,ER）是真核细胞中的一种细胞器，由一系列膜结构组成，包括粗面内质网和滑面内质网2.内质网膜由双层磷脂酰肌醇-4-磷酸（PIP2）构成的脂质双层构成，并且含有多种跨膜蛋白，包括运输蛋白、信号识别蛋白和转运货物蛋白3.内质网膜与细胞核相连，通过内质网出胞泡途径（ER-Golgi intermediate compartment,EGIC）与高尔基体相连内质网的功能,1.内质网的主要功能包括蛋白质合成、折叠和质量控制，以及脂质合成和激素的加工2.内质网是细胞内蛋白质加工的主要场所，它通过折叠和修饰确保蛋白质正确折叠和有效功能3.内质网还参与细胞防御机制，如通过内质网应激反应处理错误折叠的蛋白质，以防止细胞损伤内质网的结构,内质网结构与功能概述,1.内质网应激是指内质网功能障碍，导致细胞内蛋白质合成和脂质代谢的紊乱。

2.应激的常见原因包括蛋白质折叠障碍、脂质代谢紊乱、钙离子失衡和氧化应激3.内质网应激会导致细胞信号传导途径激活，如AMP活化蛋白激酶（AMPK）和转录因子如XBP1内质网与疾病,1.内质网功能失调与多种疾病的发生有关，包括阿尔茨海默病、囊性纤维化、糖尿病和自身免疫性疾病2.内质网应激与细胞凋亡和细胞死亡有关，是许多疾病进展的潜在机制3.研究内质网应激和疾病之间的关系，有助于开发新的治疗策略内质网应激,内质网结构与功能概述,内质网与药物开发,1.内质网是药物代谢和蛋白质合成的主要场所，因此是药物作用的关键靶点2.药物可以影响内质网的功能，导致药物相互作用或药物副作用3.通过表征内质网功能和应激，可以开发新的药物分子，以治疗与内质网功能失调相关的疾病内质网研究方法,1.研究内质网的功能和应激通常涉及生物化学、分子生物学、细胞生物学和结构生物学技术2.蛋白质组学和代谢组学技术有助于揭示内质网应激时细胞内的分子变化3.多模态成像技术，如荧光显微镜和电子显微镜，用于观察内质网的结构和动态变化应激反应的触发因素,内质网应激分子机制,应激反应的触发因素,热量应激,1.热量应激是指细胞温度异常升高，导致蛋白质变性、酶活性下降和细胞功能紊乱。

2.过热环境或某些药物可导致细胞内热量积聚，引发内质网应激反应3.热量应激可激活UPR，通过ATF6、IRE1和PERK途径调节细胞存活和死亡氧化应激,1.氧化应激是由于活性氧物种（ROS）产生过多或清除机制不足，导致细胞内氧化还原平衡失调2.应激条件如缺氧、辐射和炎症均可增加ROS产生，损害细胞成分，如脂质、蛋白质和DNA3.氧化应激激活UPR，同时可能引发非UPR途径，如NF-B和p53信号通路，参与细胞防御和修复应激反应的触发因素,氨基酸应激,1.氨基酸应激是指细胞内氨基酸供应不足或过剩，影响蛋白质合成和降解2.应激可激活mTOR信号通路，调节细胞生长和分化，同时激活UPR，影响蛋白质折叠和质量控制3.氨基酸应激条件下，细胞通过调节相关酶活性，如eIF2磷酸化，以及通过ATF4上调，适应氨基酸供应变化蛋白质折叠应激,1.蛋白质折叠应激是由于蛋白质合成过程中的错误折叠或聚集，影响细胞功能2.应激条件如温度升高、pH变化和金属离子缺乏均可导致蛋白质折叠障碍3.细胞通过UPR中的ERN1（ATF6）和内质网腔内溶酶体途径，清除错误折叠的蛋白质，维持细胞内蛋白质折叠平衡应激反应的触发因素,钙离子应激,1.钙离子应激是指细胞内钙离子浓度异常升高，影响细胞信号传导和功能。

2.应激可能由于钙离子泵功能障碍，导致钙离子逆向运输，或由于细胞外钙离子渗透增加3.钙离子应激通过激活UPR中的IRE1通路，调节细胞内钙离子稳态，同时可能影响细胞其他功能，如能量代谢和细胞骨架重排脂质应激,1.脂质应激是由于细胞内脂质代谢紊乱，导致脂质积累或分解产物积累2.应激条件如高脂饮食、胰岛素抵抗和某些药物可引发细胞脂质代谢失衡3.细胞通过UPR中的PERK通路和脂质代谢酶调节，如ATGL和HSL，适应脂质积累或消耗变化，维持细胞功能分子伴侣在应激中的作用,内质网应激分子机制,分子伴侣在应激中的作用,分子伴侣的基本概念,1.分子伴侣是一类蛋白质，它们在细胞内负责识别、折叠和转运其他蛋白质2.它们通过形成动态复合体来调节蛋白质的三维结构，确保蛋白质正确折叠和功能活性3.分子伴侣系统包括Hsp70、Hsp90、Hsp60等不同家族，各自在应激响应中扮演不同角色内质网应激的分子机制,1.内质网应激是由于细胞内物质积累或蛋白质折叠障碍导致的细胞内过载2.应激信号通过激活ERN1/PERK途径触发UPR，促使细胞恢复蛋白质折叠能力3.UPR的持续激活可能导致细胞死亡或适应性改变，取决于细胞类型和应激强度。

分子伴侣在应激中的作用,1.分子伴侣在内质网应激中通过协助蛋白质折叠和质量控制机制发挥作用2.它们参与防止蛋白质聚集和错误折叠，维持细胞内的蛋白质稳态3.分子伴侣的活性受到应激信号的调控，确保在应激状态下能有效响应分子伴侣与疾病发生,1.分子伴侣功能障碍与多种疾病的发生有关，如阿尔茨海默病和囊性纤维化2.异常的蛋白质折叠和积累是这些疾病的关键特征，分子伴侣的辅助作用是治疗干预的关键点3.针对分子伴侣的药物开发对于治疗与蛋白质折叠障碍相关的疾病具有潜在价值分子伴侣在应激中的作用,分子伴侣在应激中的作用,分子伴侣的调控机制,1.分子伴侣的活性受到多种信号途径的调控，包括应激反应、细胞周期和代谢状态2.它们的表达和活性可以通过磷酸化、泛素化等多种翻译后修饰进行调节3.分子伴侣与其它蛋白质互作形成复杂的调控网络，影响细胞应激响应和存活分子伴侣在药物开发中的应用,1.分子伴侣作为药物靶点，可以开发出新型的应激响应抑制剂或激活剂2.通过调节分子伴侣的活性，可以影响细胞对环境应激的耐受性，潜在应用于癌症治疗3.分子伴侣药物开发需要精细的靶点选择和剂量控制，以避免对正常细胞功能的不利影响降解途径与蛋白质折叠,内质网应激分子机制,降解途径与蛋白质折叠,1.内质网相关的伴侣蛋白（如伴侣蛋白家族成员如TRAM、HERP等）参与识别底物蛋白并引导其进入内质网。

2.信号肽肽酶类酶（如SPACER1、SPAG1等）通过剪切信号肽，确保底物蛋白正确转运至内质网3.转运过程中，底物蛋白可能经历构象变化，以适应内质网的转运需求内质网应激信号传递,1.内质网应激激活多种信号通路，如PERK/eIF2、IRE1/XBP1和ATF6通路，这些通路相互关联，共同调节细胞对应激反应2.PERK通路主要通过激活eIF2磷酸化，调节mRNA翻译，影响细胞周期和存活3.IRE1通路通过激活XBP1，促进细胞内抗逆蛋白的表达，增强细胞对压力的抵抗力底物蛋白的识别与转运,降解途径与蛋白质折叠,降解途径的调控,1.泛素-蛋白酶体系统是细胞内主要的蛋白质降解途径，在蛋白质折叠异常时发挥重要作用2.UBE2G2等泛素激活酶参与底物蛋白泛素化的起始，通过形成泛素链，指导蛋白酶体对异常蛋白的降解3.蛋白酶体酶如PSMC5、PSMD11等的活性调节，影响蛋白质降解的速率与效率分子伴侣的作用,1.分子伴侣如GRP78、BiP在内质网中帮助蛋白质正确折叠，降低折叠错误率2.分子伴侣通过动态结合与释放底物蛋白，调节其折叠途径，促进蛋白质正确折叠3.在应激条件下，分子伴侣可能通过改变其与底物蛋白的结合特性和亲和力，调节蛋白质折叠与降解。

降解途径与蛋白质折叠,1.内质网中存在多种酶类和分子伴侣，共同参与蛋白质折叠过程，确保蛋白质功能正确发挥2.质量控制机制通过识别错误折叠的蛋白质，如Hsp70/Hsp90复合物，促进其重新折叠或选择性降解3.蛋白质折叠与质量控制水平对于内质网应激的反应至关重要，直接影响细胞的功能和存活应激诱导的蛋白质合成,1.应激条件下，细胞通过激活转录因子如ATF4、NRF2等，促进编码抗逆蛋白的基因表达2.这些抗逆蛋白包括热休克蛋白、抗氧化酶等，对细胞维持正常功能至关重要3.应激诱导的蛋白质合成过程受到精细调控，以确保在必要时刻提供足够的抗逆能力蛋白质折叠与质量控制,钙离子信号在内质网应激中的作用,内质网应激分子机制,钙离子信号在内质网应激中的作用,内质网应激概述,1.内质网应激是细胞对氨基酸缺乏、氧化应激、药物诱导、温度变化等环境因素的反应2.应激反应导致内质网中蛋白质合成和泛素化途径的失调3.应激条件下的细胞可能发生细胞周期停滞、凋亡或积累错误折叠蛋白质钙离子信号的内质网应激调控,1.钙离子是内质网应激反应的关键信使，通过调节ATF6、IRE1和PERK等内质网应激传感器2.钙离子升高激活内质网应激途径，促进XBP1剪接和错误折叠蛋白质的降解。

3.钙离子信号还影响细胞能量状态和自噬过程，参与调节内质网应激的反应钙离子信号在内质网应激中的作用,1.ATF6是激活转录因子6，在内质网应激反应中扮演核心角色2.在应激状态下，ATF6被激活并转运至核内，促进抗细胞凋亡和抗氧化基因的表达3.ATF6的活化与细胞自主性死亡和炎症反应的调控密切相关IRE1在内质网应激中的作用,1.IRE1是内质网应激反应中的激酶和RNase，负责XBP1m的剪接2.IRE1激活诱导XBP1s表达，后者促进细胞存活和适应应激环境3.IRE1还调节其他炎症和细胞死亡途径，表现出多效性调节功能ATF6在内质网应激中的作用,钙离子信号在内质网应激中的作用,PERK在内质网应激中的作用,1.PERK是蛋白酶激活受体样激酶，在内质网应激反应中调控mRNA翻译2.PERK激活导致eIF2磷酸化，抑制新生肽链的翻译，减轻内质网负担3.PERK信号也参与应激诱导的自噬和细胞存活策略，以及炎症反应调节内质网应激与疾病关系,1.内质网应激与多种疾病的发生发展相关，如糖尿病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病2.应激反应的失调可能导致细胞功能紊乱，促进病理过程进展3.研究内质网应激的分子机制有助于开发新的疾病治疗策略。

应激反应的信号传导网络,内质网应激分子机制,应激反应的信号传导网络,1.内质网应激的触发因素,2.分子伴侣在应激反应中的作用,3.转录因子激活的内质网应激信号通路,应激反应的信号传导网络,1.传感器蛋白与应激信号的识别,2.信号传导途径的整合与放大,3.应激反应网络的动态调控,内质网应激的分子机制,应激反应的信号传导网络,分子伴侣系统,1.ATP依赖性分子伴侣的功能,2.非ATP依赖性分子伴侣的角色,3.分子伴侣在应激反应中的协同作用,转录调控在应激反应中的作用,1.应激响应元件在转录调控中的重要性,2.转录因子的激活与应激反应的启动,3.转录后修饰在应激响应中的作用,应激反应的信号传导网络,1.应激相关转录因子家族的多样性,2.转录因子的功能特异性和调控网络,3.转录因子激活的应激反应信号通路,信号传导网络的动态调控,1.信号传导途径的交叉点与调控枢纽,2.应激反应网络与细胞周期调控的相互作用,3.应激反应网络的适应性与细胞存活策略,应激反应的转录因子,应激反应的调节机制,内质网应激分子机制,应激反应的调节机制,应激反应的传感器和受体,1.内质网应激传感器如未折叠蛋白反应(UPR)的激活机制。

2.细胞内钙离子浓度波动作为应激信号的传递3.膜受体在感知环境压力和激活应激反应中的作用应激反应的信号转导,1.转录因。