急性心肌梗死后的无复流现象：机制和治疗选择.docx

    急性心肌梗死后的“无复流”现象机制和治疗选择    （2广东医科大学附属医院广东湛江524001）【摘要】冠心病尤其是急性心肌梗死是我国居民死亡和发病的主要原因尽管近几十年来随着双重抗血小板治疗，新的抗血栓药物和再灌注策略的出现，使得很大一部分患者顺利开通梗死相关血管，但部分患者在ST段抬高急性心肌梗死发生后仍有不良心血管事件;至少一些不良事件与PCI之后发生的无复流现象有关据报道，有高达60％具有最佳的冠状血管再灌注的STEMI患者，仍然会出现无复流（no-reflow，NR），这会显著减弱再灌注治疗的效果，导致预后不良NR的病理生理学机制复杂且尚未完全了解无复流现象的发生有很多原因，包括白细胞浸润，血管收缩，炎性通路的活化和细胞水肿血管损伤和出血也可能在NR的建立中起重要作用在这篇综述中，我们将讨论这个现象的各个方面关键词】急性心梗；无复流现象；经皮冠状动脉介入治疗；缺血再灌注R542.22A1007-8231（2018）07-0001-031.无复流现象的定义及病理生理机制1.1无复流的定义无复流是指闭塞的冠状动脉再通后，心肌组织水平却无灌注的现象，微循环血流仍不能完全恢复正常的现象，其前提必须是先排除心外膜血管病变处及其远端的残留狭窄、解剖病变、栓塞及痉挛等。

按Galiuto分类[1]，复流分为：（1）结构性无复流，指由于微血管结构破坏所致，对药物治疗往往无反应；（2）功能性无复流，指微血管结构完整，但由于其功能障碍（如痉挛和栓塞）导致，经处理可改善按Eeckhout分类，无复流分为：（1）实验室性无复流，指在实验室条件下诱发无复流；（2）心肌梗死再灌注性无复流，指急性心肌梗死用药物或器械进行血流重建时发生无复流；（3）血管性无复流，指常规PCI治疗中所产生的无复流表现为造影剂排空延迟并伴随心肌缺血表现，无复流作为一种并发症，使急性心梗病人的住院死亡和心肌梗死再发率增加5～10倍，而且无复流是心肌继续缺血、心室重构和心功能恢复障碍的预测因子，也是心肌和微血管损伤的标志1.2病理生理机制1.2.1微循环缺血性损伤由于血管局部缺血，导致了不可逆的心肌细胞和血管内皮的损伤在内皮水平，观察到水泡形成和内皮突出，并导致微循环障碍内皮细胞坏死导致内皮细胞粘附连接处的破坏和血管完整性的丧失，这又导致流体和血细胞的血管外积聚[2]这种血管外扩张引起血管压缩和微血管腔的减少另外，内皮产生一氧化氮，并且影响内皮依赖性血管舒张在心肌细胞水平，缺血引起细胞坏死和心肌细胞肿胀，这也增加了对内膜血管的压缩[2-3]。

1.2.2再灌注损伤再灌注损伤导致局部缺血相关损伤加重再灌注损伤是由正常血液供应（100毫升/分钟，100克）对受损微血管的迅速充盈造成的，加速了心肌肿胀，组织内水肿，内皮破裂和炎症再灌注的前几分钟内氧自由基的产生增多，这也参与了再灌注损伤[4]中性粒细胞和血小板形成微凝聚物（堵塞物），它们对血管管腔的阻塞也负有一定的责任[5-6]自主神经功能障碍在再灌注时也会发生，α-肾上腺素能受体介导的冠脉微血管收缩，这可能也导致了NR[7]1.2.3梗死血管远端栓塞目前一些观点认为，存在一些物理因素，如源自斑块的远端栓塞和血栓，是“无复流”现象发生机制之一急性心肌梗死的发病机制涉及动脉粥样硬化斑块的破裂，晚期动脉粥样硬化病变常存在脂质核心，后者常由胆固醇结晶、大量富含脂质的泡沫细胞及其细胞碎片等组成，该核心由一薄层含平滑肌细胞、胶原纤维和巨噬细胞组成的纤维帽所覆盖含脂质丰富的板块容易破裂，导致血液中富含脂质并随后形成血栓另外，在PCI术中，覆盖在急性斑块上的血栓也易于形成栓塞Yip等人和Limbruno等人的研究都认为罪犯血管部位的血栓负荷大小可以用来预测远端栓塞的发生率[8-9]1.2.4个体易感性先天性和后天性的因素都有，遗传因素可能会调节腺苷诱导的血管舒张。

近来，遗传变异和性别特异性等位基因变异基因与微血管功能障碍相关个体易感性也受缺血预处理（IPC）的影响心肌梗塞前的心绞痛可能有助于预防PCI后MVO（microvascularobstruction.微血管阻塞）[10]，常见的动脉粥样硬化危险因素（如糖尿病，高脂血症，高血压等）与许多公认的无复流危险因素相似，确切的机制需要进一步的澄清炎症细胞的基础反应性可能会调节无复流的严重程度，但最近的一项研究未能显示全身性炎症与无复流之间存在显着相关性[11]2.无复流的诊断和评估目前临床上评估NR的严重程度可以通过使用不同的侵入性和非侵入性技术进行评估临床上一般在PCI术中发现NR的，可以通过TIMI分级和TIMI帧数计数（TIMIfromecount，CTFC）定量评估血管开放程度的方法，NR的发生率与评估方法的准确性有关在下面的段落中，将描述NR检测中研究最多的方法2.1冠状动脉血管造影一直以来，冠状动脉造影是AMI再灌注治疗后疗效评判的金标准，它可以观察冠状动脉内血流情况，直接或间接反映心肌灌注水平临床上常将冠状动脉造影时TIMI血流分级作为评价无复流严重程度的一种方法，主要通过术中目测造影剂到达远端血管的速度及所需心动周期的长短来划分。

TIMI血流0级指无造影剂通过；TIMI1级：闭塞血管有部分造影剂通过，但并不能充盈远端血管；TIMI血流2级指远端缓慢充盈，但远端血管完全显影，约3个以上心动周期造影剂才完全到达冠状动脉远端TIMI血流3级指完全再灌注，迅速的前向血流和快速清除进行直接PCI治疗后的STEMI患者中TIMI血流分级不足3级的约占5%～10%，这可能与NR发生有关但冠脉血流TIMI3级的患者也可以发生NR现象[12]TIMl分级仅能评价心外膜血管的再灌注水平，无法判断远端微血管梗死情况而且TIMI分级也受到观察者的主管感觉差异的影响因此，单用TIMI分级诊断无复流现象的发生是不准确的校正的TIMI血流计帧法（CTFC）对无复流诊断的敏感性和特异性均明显提高TIMI帧数计数（TIMIfromecount，CTFC）是定量评估血管开放程度的方法，是指靶血管近端有造影剂染色至该血管末梢显影所用的电影帧数，将TFC与冠状动脉自身长度进行校正即为CTFCCTFC是客观、定量分析心外膜血流的连续性指标以CTFC为40用作反映TIMI3级与TIMI2级的分界点，从而能够在一定程度上反映无复流的存在，作为再灌注近期与远期不良心血管事件的预测因子。

心肌呈色分级（MBG）是评价心肌灌注的一种新方法，可以通过分析造影剂在心肌组织中的分布和密度来反映心肌组织水平的灌注情况其理论依据为冠状动脉造影剂从动脉回流入静脉时，无复流患者不是经无复流区进人心肌微循环，而是经无复流周围区侧支回流，故通过造影剂回流时的分布和密度可了解心肌再灌注情况在TIMl分级的基础上进行MBG分级可以更有效地评估NR现象多个研究显示，MBG分级是STEMI患者PCI治疗后远期病死率的独立预测因子[13]2.2心电图PCI术后心电图ST段回落情况也可用于无复流的评价，评估患者血管开通情况及心肌再灌注水平，成功的PCI后30min内，如没有无复流证据的患者则ST段抬高指数迅速回落独立预测心肌梗死患者术后30d和1年的病死率及再梗死发生率[14]常见的ST段回落评价标准为：（1）ST段回落＜30%为不回落；（2）ST段回落30%～70%为部分回落；（3）ST段回落≥70%为完全回落[15]临床上大约1/3的患者虽然TIMI血流3级，心肌呈色分级为2～3，但心电图ST段表现为不回落冠状动脉内心电图是判断PCI术后发生无复流敏感而有效的心肌缺血检测方法然而，目前对通过ST段回落程度来判断心肌灌注尚缺乏统一的标准。

2.3心脏磁共振成像心脏磁共振成像在评估先天性心脏病、心肌病、心包疾病以及冠状动脉病变显示其巨大价值，被认为是“金标准”，对于心肌梗死患者心脏MRI对心肌的活性、罪犯血管的判定起到诊断作用，主要通过灌注显现、延迟强化成像评估，通常延迟强化显像提示“无复流”现象，无复流区域大多为心内膜下的深色，弱强化的区域，周围有明显强化显影的坏死或受损心肌，能较为直观地区分无复流区域心脏磁共振成像技术在诊断无复流现象的准确率上明显高于其他检测方法，且能够反映梗死早期左心室功能和心肌存活情况，为临床治疗方案的选择提供重要信息近来冠脉血管内超声和冠脉内血流储备的测定也可以应用于评估是否有NR现象但这两种手段因造价高和操作复杂等因素使得其在直接PCI治疗中的应用受到很大的限制3.无复流的相应治疗3.1无复流的药物治疗3.1.1血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂如上所述，血栓负荷过重是无复流现象的发生的直接预测因素，减少血栓负荷的方法可以提高心肌的灌注，行冠脉介入治疗的AMI患者常规应用抗血小板药物有益于心肌灌注，目前常用的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有埃替非巴肽、阿昔单抗和替罗非班，目前国内市场上仅有替罗非班。

相关研究已经证实：与静脉内给予阿西单抗相比，冠状动脉内注射替罗非班可以增加AMI患者PCI术中发生无复流现象后冠状动脉血流和心肌组织灌注[16]替罗非班的常规应用方法为：PCI前10min静脉注射10ug/kg，随后0.15ug/kg-1?min-1静脉滴注持续24～36h静脉给予替罗非班后5min后对血小板抑制率可达93%～95%，持续静脉滴注1h血浆达稳态浓度，其半衰期为2h，停药4h后50%血小板功能可恢复[17]3.1.2他汀类药物他汀类药物除降脂外还有如抗炎、抗氧化应激、稳定斑块等多效作用另外他汀类药物具有一定程度的血小板抑制作用[18]，相关文献报导，入院前长期服用他汀组患者无复流发生率明显低于未服药组其中辛伐他汀可明显减少心肌缺血再灌注后无复流现象的发生[19]但是对于无复流有无预防或治疗作用还鲜见报道3.1.3血管扩张剂经过大量文献报导及反复临床应用硝普钠、维拉帕米、腺苷、尼可地尔等血管扩张剂，证实该类药物对于无复流的防治作用安全有效，明显改善预后其中冠脉内应用维拉帕米较多见维拉帕米可以减少缺血过程中由于低剪切力造成的血小板激活，并能抑制血管平滑肌细胞膜钙离子内流，使冠状动脉主干和小动脉扩张，解除和预防微循环的痉挛。

学者Umemura的研究显示：冠状动脉内注射维拉帕米可使88%的造影无复流现象患者的TIMI血流分级得到提高，77%的患者恢复到了TIMI3级，并且左心室功能得到提高[20]3.1.4其他ACEI类药物、α-受体阻断剂、抗血小板药、前列腺素E、山莨菪碱等对无复流现象也有一定的疗效3.2导管室器械治疗3.2.1针对远端栓塞远端栓塞是无复流发生的机制之一，为减少远端栓塞，血栓抽吸或远端过滤器，可预防无复流的发生，一些研究表明，PCI术前血栓抽吸与STEMI患者的临床预后有关[21-24]然而，最近的一项多中心随机试验表明，PCI术前常规血栓抽吸与单纯PCI相比并不能降低STEMI患者的30天死亡率[25]另一种机械方法包括在支架置入前使用远端栓塞保护装置尽管该系统有效地取回了栓塞碎片[26]，但未能改善微血管血流量，梗死面积或临床结局[26-28]最后，再灌注后延迟支架置入和抗血栓治疗数天的微创策略，理论上可以限制支架置入时可疑的远端栓塞，但其疗效尚待证实3.2.2针对缺血性相关损伤缩短胸痛发作到球囊扩张时间，通过减少总缺血时间来降低无复流的发生此外，在PCI前应用减少心肌氧耗的药物也可减轻缺血导致的损伤。

4.结语心肌无复流是治疗急性心肌梗死亟需解决的难题虽然近年来再灌注治疗策略已取得很大进步，但是无复流发生将导致临床结局恶化由于其发病机制复杂且各因素间存在相互作用，个体化治疗策略将是更好的选择随着实验室无复流预测技术的发展，对高风险患者进行早期检测将有望成。