医学免疫学：第五章 细胞因子.ppt

细胞因子细胞因子Cytokine, CK一一 概念概念 细胞因子（细胞因子（CKCK）是由细胞分泌的在细胞间发）是由细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，具有调节细胞生理功能、参与免疫应答和介导具有调节细胞生理功能、参与免疫应答和介导炎症反应等多种生物效应炎症反应等多种生物效应产生细胞：产生细胞：1) 1) 免疫细胞免疫细胞: T, B, Mo/Mφ, NK: T, B, Mo/Mφ, NK2) 2) 非免疫细胞：非免疫细胞： 成纤维细胞成纤维细胞, , 内皮细胞内皮细胞, , 表皮细胞表皮细胞 3) 3) 肿瘤细胞肿瘤细胞 二二 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点（一）基本特征（一）基本特征（（1 1）） 可溶性小分子蛋白质（可溶性小分子蛋白质（8kD8kD~ ~30kD30kD））（（2 2）一种细胞可产生多种细胞因子）一种细胞可产生多种细胞因子( (同源同源 性性），一种细胞因子也可由多种细胞），一种细胞因子也可由多种细胞 产生（产生（多源性多源性）。

3 3）通过结合细胞表面相应受体，以非特异）通过结合细胞表面相应受体，以非特异 性方式发挥作用性方式发挥作用4 4）高效性：在）高效性：在pg-ngpg-ng水平发挥作用水平发挥作用（（5 5）半衰期短：大多只有数小时）半衰期短：大多只有数小时 IL-2   IFN-      TNF- 细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性IFN- T细胞细胞T细胞细胞NK细胞细胞（二）作用方式（二）作用方式（（1 1）自分泌方式（）自分泌方式（autocrineautocrine））（（2 2）旁分泌方式（）旁分泌方式（paracrineparacrine））（（3 3）内分泌方式）内分泌方式 （（endocrineendocrine））自分泌自分泌  autocrine内分泌内分泌 endocrinecirculation旁分泌旁分泌  paracrineacting on cells secreting CKs  acting on neighbor cellsdistant cells（三）作用特点（三）作用特点（（1 1）多效性（）多效性（pleiotropismpleiotropism））（（2 2）重叠性（）重叠性（redundancyredundancy））（（3 3）拮抗性（）拮抗性（antagonismantagonism））（（4 4）协同性（）协同性（synergysynergy））（（5 5）网络性（）网络性（networknetwork））    一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用。

一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用多效性多效性 （（Pleiotropism））Th细胞细胞B细胞细胞细细胞胞因因子子的的重重叠叠性性IL-2IL-4IL-5      两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用的生物学作用重叠性（重叠性（Redundancy））协同性协同性（（Synergy））       一种细胞因子可以增强另一种细胞因子一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的功能拮抗性拮抗性（（Antagonism））       一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的功能网络性网络性（（network））三三 细胞因子命名与分类细胞因子命名与分类1、白细胞介素（白细胞介素（ILIL）：）： IL-1IL-1——IL-38IL-382、干扰素（干扰素（IFNIFN）：）： αα、、ββ、、γγ3、肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（TNFSFTNFSF））4 4、、集落刺激因子（集落刺激因子（CSFCSF）） GM-CSF GM-CSF 、、G-CSF G-CSF 、、M-CSFM-CSF、、SCF SCF EPO EPO等等5 5、趋化性细胞因子（、趋化性细胞因子（chemokinechemokine）） IL-8 IL-8、、MCP-1MCP-1等等6 6、生长因子（、生长因子（GFGF）：）：TGF-TGF- 、、EGFEGF等等  早期发现细胞因子是由白细胞产早期发现细胞因子是由白细胞产生并且介导白细胞间相互作用，故命名生并且介导白细胞间相互作用，故命名为白细胞介素。

为白细胞介素目前已命名目前已命名3838种：种： IL-1~IL-38 IL-1~IL-38Ⅲ Naming and Classification1. 1. 白细胞介素（白细胞介素（InterleukinInterleukin，，ILIL））生物学活性生物学活性:  *参与细胞的成熟、活参与细胞的成熟、活   化化、、增殖和分化等增殖和分化等 *具有趋化作用具有趋化作用  Ⅲ Naming and Classification2. 2. 干扰素（干扰素（InterferonsInterferons，，IFNsIFNs））最早发现的细胞因子，因具有干扰病毒复最早发现的细胞因子，因具有干扰病毒复制的功能而得名制的功能而得名TypeⅠ   IFN-α       白细胞合成白细胞合成               IFN-β        成纤维细胞合成成纤维细胞合成TypeⅡ   IFN-γ        活化活化T细胞合成细胞合成Ⅲ Naming and Classification生物学活性生物学活性:  *抗病毒抗病毒  *抗肿瘤抗肿瘤   *调节免疫应答调节免疫应答IFNs  and  Their  BioactivitiesCytokineProducer Target  FunctionIFN-a aleukocytesvariousviral replicationMHC I expressionIFN- fibroblastsvariousviral replication MHC I expressionIFN-  Th1,Tc , NKvariousViral replicationMφMHC expressionactivated BIg class switch to IgGTh2 cellsproliferationMφpathogen eliminationItalicized activities are inhibited.  The role of IFN-a a against  virusVirus  replication Restrainreplication Signal transferIFN-a aIFN-induce           proteinsstimulating nuclear nuclear nuclearnuclear 肿瘤坏死因子因最初发现可引起肿瘤组肿瘤坏死因子因最初发现可引起肿瘤组织坏死而得名。

目前已发现织坏死而得名目前已发现3030余种细胞因子余种细胞因子 *TNF-α: *TNF-α: 主要由主要由Mo/MφMo/Mφ细胞合成细胞合成 *TNF-β: *TNF-β: 又称淋巴毒素又称淋巴毒素(lymphotoxin, LT)(lymphotoxin, LT) 主要由活化主要由活化T T细胞合成细胞合成 其它：其它：FAS-FASL;CD40-CD40LFAS-FASL;CD40-CD40L等3. 3. 肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（TNFSFTNFSF）） Tumor necrosis factor superfamily Tumor necrosis factor superfamilyⅢ Naming and ClassificationTNFs and  Their  ActivitiesCytokineProducerTarget   FunctionTNF-αMφ, NK, mast cells Mφ   cytokine expressiontumor cells  cell deathTNF-βTh1 and Tcphagocytes  phagocytosis,  NO productiontumor cells  cell death4. 4. 集落刺激因子集落刺激因子 Colony stimulating factor Colony stimulating factor（（CSFCSF））指能够刺激多能干细胞和不同发育分化指能够刺激多能干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。

子l粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 （（G-CSFG-CSF））l巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 （（M-GSFM-GSF））l粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 （（GM-CSFGM-CSF））l红细胞生成素（红细胞生成素（Erythropoietin , EPOErythropoietin , EPO））l血小板生成素（血小板生成素（Thrombopoietin, TPOThrombopoietin, TPO））Ⅲ Naming and Classification由多种细胞分泌的对不同细胞具有趋化作用的由多种细胞分泌的对不同细胞具有趋化作用的细胞因子目前已发现细胞因子目前已发现5050余种5. 5. 趋化因子（趋化因子（ChemokinesChemokines））Ⅲ Naming and Classification四个亚家族四个亚家族：根据氨基端半胱氨酸的分布特点：根据氨基端半胱氨酸的分布特点① ① C C：： 淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞趋化蛋白，趋化T T、、NKNK和树突细胞和树突细胞② ② CCCC：单核细胞趋化蛋白：单核细胞趋化蛋白-1-1（（MCP-1MCP-1或或CCL2CCL2）） ③ ③ CXCCXC：： IL-8IL-8（（CXCL8CXCL8），趋化多形核白细胞），趋化多形核白细胞④ ④ CX3CCX3C：：FractalkineFractalkine，趋化单核和，趋化单核和T T细胞细胞   Neutrophil migration to site of infection, mediated by macrophage-derived cytokines  and  chemokines * *转化生长因子转化生长因子- -ββ（（TGF -TGF -β β ））: : 抑制抑制 Mφ Mφ 活化活化 抑制抑制 B B 细胞和细胞和 T T 细胞生长细胞生长* * 表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF））* * 血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)* * 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子(PDGF)(PDGF)Ⅲ Naming and Classification6. 6. 生长因子（生长因子（Growth factor, Growth factor, GFGF））与细胞生长和分化相关的一类细胞因子。

与细胞生长和分化相关的一类细胞因子四、细胞因子的生物学活性四、细胞因子的生物学活性1 1、介导天然免疫：、介导天然免疫： 抗细菌感染抗细菌感染: : 主要由巨噬细胞释放的主要由巨噬细胞释放的IL-1IL-1、、 IL-2IL-2、、 IL-6IL-6、、 IL-8IL-8、、IL-12IL-12、、TNF-TNF-a a、、 MCPMCP等发挥作用等发挥作用 抗病毒感染抗病毒感染: IFN: IFN 抗肿瘤：抗肿瘤：TNF 2 2、参与和调节特异性免疫、参与和调节特异性免疫 免疫识别阶段：免疫识别阶段： IFNIFN等诱导等诱导APCAPC表达表达MHCⅡMHCⅡ类分子，促进抗类分子，促进抗原提呈；原提呈；IL-10IL-10减少减少MHCⅡMHCⅡ类分子和协同刺激类分子和协同刺激分子分子B7B7表达 免疫应答增生阶段：免疫应答增生阶段： IL-2 IL-2 、、IL-4IL-4、、IL-5IL-5、、IL-6IL-6等促进等促进T T、、B B细细胞活化、增生和分化。

胞活化、增生和分化 应答效应阶段：应答效应阶段： Fas-FasLFas-FasL、、TNFTNF直接产生细胞毒效应直接产生细胞毒效应 *3 3、刺激造血、刺激造血4 4、诱导凋亡、诱导凋亡TNF-α和和FasL可诱导靶细胞凋亡可诱导靶细胞凋亡5 5、促进组织修复、促进组织修复EGFEGF的修复作用的修复作用五、细胞因子受体五、细胞因子受体（一）分类（一）分类1 1、免疫球蛋白超家族、免疫球蛋白超家族 IL-1RIL-1R、、IL-18RIL-18R、、M-CSFRM-CSFR等等2 2、红细胞生成素受体家族（、红细胞生成素受体家族（I I型）型） IL-2IL-2～～7R7R、、IL-9IL-9、、1111、、1212、、1313、、15R15R、、 GM-CSFRGM-CSFR、、G-CSFRG-CSFR、、EPOREPOR3 3、干扰素受体家族、干扰素受体家族 （（IIII型）型） IL-10RIL-10R、、IFNRIFNR4 4、肿瘤坏死因子受体超家族（、肿瘤坏死因子受体超家族（IIIIII型）型） TNFR TNFR 、、NGFR NGFR 、、CD40CD40、、FasFas分子等分子等5 5、趋化性细胞因子受体家族、趋化性细胞因子受体家族 IL-8RIL-8R、、MCP-1RMCP-1R IL-10（二）可溶性细胞因子受体（（二）可溶性细胞因子受体（sCKRsCKR））1 sCKR1 sCKR产生机制产生机制 （（1 1）膜受体脱落）膜受体脱落（（2 2）分泌型）分泌型 mRNAmRNA的不同剪接的不同剪接2 sCKR2 sCKR生物学功能生物学功能 （（1 1）作为）作为CKCK运载蛋白运载蛋白（（2 2）调节）调节CKCK的生物学功能的生物学功能 六、临床应用六、临床应用1 1、、CKCK与疾病的发生与疾病的发生 （（1 1）细胞因子风暴）细胞因子风暴: :又称高细胞因子血症，又称高细胞因子血症，是致死性的全身性免疫性反应，通常由微生物是致死性的全身性免疫性反应，通常由微生物感染引起，表现为多种细胞因子在短期大量分感染引起，表现为多种细胞因子在短期大量分泌。

如泌如SARSSARS，移植物抗宿主病等移植物抗宿主病等 （（2 2）超敏反应：）超敏反应：IL-4IL-4 （（3 3））RARA：：TNF-a, IL-1, IL-6TNF-a, IL-1, IL-6等等 （（4 4））SLESLE：：IFN-aIFN-a2 2、、CKCK及其相关生物制品的临床应用及其相关生物制品的临床应用。