疾病状态下的临床药物代谢动力学.ppt

疾病状态下的临床药物代谢动力学,,为什么学习生理、病理状态下药动学？,,制定合理的给药方案,,,,,教学要求及目标,,临床常见的肝病,第一节 肝脏功能异常时的临床药动学,肝硬化,脂肪肝,酒精性肝炎,肝癌,….,哪些因素会引起药物代谢动力学的改变？,肝清除率是单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的比值,一、肝清除率下降,肝消除量： LH=QH*CA-QH*CV,肝消除比：,药物在肝中的代谢是多种酶介导的药物代谢,一、肝清除率下降,肝内在清除率：消除速率与酶部位游离浓度之比,一、肝清除率下降,肝血流限速药物（flow-limited drug）,1.肝清除率CLH与QH、fub、CLint，H有关,肝代谢活性限速药物（capacity-limited drug）,特别提示： 对于肝代谢活性限速药物，当药物与蛋白结合率〉90%，蛋白结合的变化对药物的清除率影响很大，此药物称为蛋白结合敏感型药物（protein-binding sentive drug）,第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学,2. 肝脏摄取药物的百分比为EH，则从肝脏排除的药物为1-EH，如果药物仅从肝清除，则 生物利用度 F= 1-EH,EH＜0.3为低抽取比药物：肝脏代谢这类药物的能力低，受QH影响小，口服后首关效应不明显，生物利用度高。

如卡马西平、对乙酰氨基酚、华法林、苯妥英钠、泼尼松龙等 EH＞0.5为高抽提取药物：肝脏代谢这类药物的能力较强，受QH量影响较大，口服后首关效应明显，生物利用度低如拉贝洛尔、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、氢化可的松、美托洛尔等第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学,药物的肝清除率主要取决于肝血流量和肝药酶活性肝病状态时，肝血流量↓、肝药酶活性↓→药物肝清除率↓→药物易蓄积中毒临床应用：肝硬化病人 肝硬化时， 肝细胞破坏→CYP的含量和活性↓→CLintH 肝硬化→QH↓,,CLH↓→C↑,二、CYP酶含量和活性下降,,,,1,,2,急性肝病时，酶活性几乎不发生变化，而慢性肝病时CYP酶的活性则明显降低，从而导致药物肝清除率下降下降降程度以肝脏病变严重的肝硬化为甚,肝硬化时，肝硬化时除酶的含量明显降低，同时其活性也有明显的下降据报道肝硬化时CYP酶的总量及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显下降,第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学,【案例分析 1】,第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学,【案例分析2】 罗哌卡因是一种新型、长效的局麻药，临床常用于硬膜外麻醉。

该药主要经肝代谢，其代谢产物经肾排泄，故人体肝功能状况直接影响其代谢过程尤其该药在体内代谢符合二室模型肝功能正常和异常时，药代动力学参数如下1.不同肝病状态下，药动力学参数有何不同？ 2.如何根据药动力学参数的变化调整给药方案？,血浆蛋白结合率降低的原因： 蛋白合成功能↓→血浆蛋白结合率↓→游离药物浓度↑ 肝功能异常→脂肪酸、胆红素及尿素等内源性物↑→药物竞争血浆蛋白结合部位→血浆蛋白结合率↓ →游离药物浓度↑,三、药物与血浆蛋白结合率降低,上述原因导致药物血浆蛋白结合率下降，血浆中游离型药物增多，表观分布容积增大，药物消除减慢，容易在体内蓄积中毒第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学,【案例分析】 利多卡因在体内主要与α1-酸性糖蛋白结合，下列不同组肝硬化患者研究中， α1-酸性糖蛋白的含量与利多卡因游离浓度呈负相关，解释其原因正常肝脏血流量 1.5L/min,,肝脏血流速度的减少对于游离型肝血流限速药物和肝代谢限速药物浓度的影响是不同的,肝硬化时：肝外侧支循环形成，门静脉血流的50-75%不经肝脏进入体循环，导致肝血流速度明显降低,四、肝血流速度降低,【案例分析】 肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明显降低，而华法林的肝清除率下降则不明显，试解释其原因。

四、肝血流速度降低,,门静脉回流受阻，血流量↓,CLint↓→EH↓,肝侧支循环建立，血液被分流,首关效应↓ 生物利用度↑,五、首关效应降低和生物利用度增加,高提取比药物如利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应非常明显，AUC和生物利用度增加显著甲苯磺丁脲和茶碱几乎无首关效应，其AUC和生物利用度变化不明显临床案例】 α、β受体阻断药拉贝洛尔易从肝脏清除，慢性肝疾病患者静脉注射后药物代谢动力学参数无明显变化，但口服后给药后，拉贝洛尔的Cmax和AUC分别增加4倍和2.9倍，生物利用度也增加33%-63%五、首关效应降低和生物利用度增加,肝疾病时，需要考虑的因素： 肝病的种类、肝病的严重程度 生理、病理因素并存等 联合用药如酶诱导抑制药、肝损害的药 方案调整： 依靠经验：治疗指数低的药物；肝硬化患者，从小剂量开始，调整剂量或间隔，必要时治疗药物监测 临床检验值：提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于30g/L；凝血酶原时间低于正常值的80% 文献参考值:肝硬化患者,六、肝疾患用药时的注意事项,肾功能异常,肾血流量,肾滤过率,肾小管分泌,肾重吸收,第二节 肾脏功能异常时的临床药物代谢动力学,（1）药物的吸收减少以及生物利用度改变 尿毒症→胃炎→使消化道管壁水肿→吸收↓ 肾排泄功能↓→血氨和胃内氨浓度↑→胃内pH↑→弱酸性药物的解离度↑→生物利用度↓ 肾衰竭→消化道吸收障碍→首关效应↓→生物利用度↑ 如β受体阻断药（普奈洛尔）、双氢可待因及右丙氧芬，慢性肾衰竭患者单次口服后AUC和Cmax明显高于健康受试者,一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化,（2）药物血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 肾功能障碍时，药物蛋白结合率视药物性质而定。

弱酸性药物与血浆白蛋白结合率↓，而弱碱性药物与血浆α1-酸性糖蛋白结合率可能不变（如普萘洛尔），也可能降低（如地西泮、吗啡等）降低的原因：①合成减少；②内源性物质或代谢产物蓄积竞争；③结合部位发生结构或构型改变，亲和力降低 注意：肾移植和排斥反应的影响 肾功能不全，低蛋白血症，蛋白结合率低，游离药物浓度升高，表观分布容积增大，如苯妥英钠、头孢菌素类等但是很多药物的表观分布容积无明显变化，如地高辛不仅不增高反而降低一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化,一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化,（3）药物的代谢的改变 主要经肝脏代谢消除的药物，肾功能不全时其消除速度发生变化药物经第Ⅰ相氧化反应如苯妥英钠、氨基比林代偿性的肝代谢亢进所致；药物经第Ⅱ相反应如葡萄糖醛酸或硫酸结合反应后，其消除几乎不受肾功能不全的影响，但在乙酰化代谢后，其消除速度减慢 肾功能不全时，肾脏代谢能力也会降低，如亚胺培南，其在肾脏可被脱氢肽酶水解，当肾功能不全时，酶活性也降低 对于肝功能正常的肾脏疾病患者，当代谢是药物主要消除途径时，可出现多种情况，较难预测不同药物的代谢速度有不同影响一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化,（4）药物的排泄的改变 药物从肾脏排泄或以原型药物排泄；或经过代谢后变成极性高、水溶性强的代谢产物后经肾脏排泄。

主要经肾排泄的药物，在肾功能不全时原型药物或其活性代谢产物在体内蓄积，消除变慢，药理作用增强，甚至产生毒性反应 一般来说，经肾脏排泄比例高的药物，肾功不全排泄影响大如替莫普利和依那普利泄，肾功不全时，血浓度升高显著不同,【案例分析】 不同程度肾功能障碍时，抗高血压药物替莫普利和依那普利的血药浓度变化趋势明显不同替莫普利变化不明显，而依那普利的血药浓度随着肾功能障碍程度的加剧明显升高试解释原因一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化,一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化,（4）药物的排泄的改变 药肾功不全时，消除半衰期延长的原因： ①肾小球滤过减少：40%，如地高辛； ②肾小管分泌减少：存在竞争，如青霉素类； ③肾小管重吸收增加：如pH降低酸性药物吸收增加； ④肾血流量减少： 影响肾小球滤过和肾小管分泌功能,1）血肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr） 男性参考：85-125ml/min 女性参考：75-115ml/min A)仅根据血清肌酐值计算： B）根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值,Y：year； T：kg； Scr：mg/dl,Ucr：尿肌酐浓度；Vu：尿量 Scr：血肌酐浓度；t：集尿时间,二、功能不全时给药方案的调整,二、功能不全时给药方案的调整,2）肾功不全时调整方案 A.经验：考虑多种因素（程度、排泄比及治疗指数） 药物从肾排泄比低于25%，且代谢是灭活反应，或者肾功能为正常人的70%，也不必调整剂量 根据肾功损害程度酌情减少剂量： 轻度：剂量1/2～2/3 或 时间 1.5～2倍； 中度：剂量1/5～1/2 或 时间 2～5倍； 重度：剂量1/10～1/5 或 时间 5～10倍,二、功能不全时给药方案的调整,2）肾功不全时调整方案 B. 剂量调整系数的计算或查表,如：某患者血肌酐清除率降为30ml/min，某药 F=0.9 求：f=1-0.9（1-30/100）=0.37，给药剂量即为正常 剂量的41%,【临床案例】 肾功不全患者服用主要经肾脏排泄的药物，已知该药对肾脏有损害，如何设计给药方案？如果CLcr降低为26-74ml/min，又该如何调整方案？ 【案例分析】 肾排泄药物几乎以100%以原型药从肾脏排泄，调整方案有 1）剂量不变，延长给药间隔： 2)给药间隔不变，减少剂量,二、功能不全时给药方案的调整,第三节 充血性心力衰竭和心肌梗死的临床药物代谢动力学,（一）药物吸收减少 肠粘膜水肿、淤血→胃排空速度↓、蠕动↓，胃液分泌↓→口服药物在胃肠道吸收↓→生物利用度↓，如普鲁卡因胺50%，速度↓ 循环血量↓→肌肉组织血流灌注↓→肌内注射时药物吸收可能↓，如地高辛、地西泮等 因此，心力衰竭时，应该尽量避免口服或肌内注射给药,一、充血性心力衰竭时药动学改变,一、充血性心力衰竭时药动学改变,（二）表观分布容积变化 理论上，心衰引起的水肿导致血管外组织液增加＋心衰引起肝脏淤血导致肝合成白蛋白减少，游离药物浓度增加→表观分布容积增大 心衰时，有效循环血量的明显减少而使药物的表观分布容积减少比较常见，这样给药剂量不变时，初始浓度明显增加而导致中毒 心衰时，常见药物分布容积变化：氨基比林20%↑，利多卡因42%↓，普鲁卡因胺25% ↓，茶碱―,（三）药物代谢能力下降 心衰时肝脏淤血、低氧血症及营养不良→CYP酶活性下降→肝清除率下降→药物在体内蓄积中毒，如安替比林为肝代谢活性限速药物，代谢能力下降，导致清除率下降19%，半衰期延长40%，AUC增加32% 心衰时，心排血量下降→肝血流量下降→肝血流限速药物在肝脏的代谢受到限制，如利多卡因，正常人半衰期为1-2h，严重心衰时，延长为10h,一、充血性心力衰竭时药动学改变,一、充血性心力衰竭时药动学改变,（四）脏器血流减少，药物消除变慢 心衰时，心排血量下降＋代偿性交感神经亢进＋静脉系统的淤血→脏器血流量↓ 肝血流量下降→高抽取比药物的消除↓；静脉压升高，肝细胞萎缩、水肿→肝内清除率↓→低抽取比药物消除↓ 心衰时，肾血流量减少，肾小球率过滤下降，肾清除率↓→主要经肾排泄药物，影响较大，如氨基糖苷类药物、头孢菌素类。

心衰时，器官血流量减少，肝酶活性降低，体内药物清除率下降，总体清除率减少，血药浓度升高，半衰期延长，容易导致药物在体内中毒,（五）首关效应减少，生物利用度增加 心衰时，肝CYP酶活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应↓，生物利用度↑，半衰期↑，AUC↑ （六）药物的排泄减少 心衰初期，由于代偿未被破坏，心排血量的减少和肾血流量的减少对肾小球的率过滤影响不大；随着病情加剧，由于肾局部肾素、血管紧张素被激活，肾小球高压→导致药物排泄降低,一、充血性心力衰竭时药动学改变,心梗急性期，胃内容物排空速度↓→使药物吸收↓；合并心衰时，导致肝血流量明显↓，使高抽提比药物的消除↓ 心梗时，血浆时α1-酸性糖蛋白含量的变化也会影响某些药物的体。