乳腺癌cerbB2的表达及其与临床病理指标的关系论文.doc

乳腺癌C erbB 2的表达及其与临床病理指标的关系—作者：小小小作者：盛薇，车向明，单涛，崔熙娟，樊林，张倩，高希涛【摘要】FI的分析乳腺癌c erbB 2的表达及其与雌激素受体(ER)、孕激 素受体(PR)、腋窝淋巴结、肿瘤大小、病理类型等临床病理指标的关系方法 收集术前未予任何治疗的临床病理资料齐全的原发性乳腺癌病例912例,采用免 疫组化法检测c erbB 2的表达，比较c erbB 2表达与年龄、肿瘤大小、 临床分期、肿瘤部位、绝经状况、腋窝淋巴结、ER、PR、病理类型之间的关 系，并结合随访资料分析c erbB 2的表达是否和预后相关结果 c erbB 2的阳性率为23%不同年龄组间c erbB 2的阳性率差异有统计学 意义(P二0.009),特别是<35岁组c erbB 2过表达率高于>55岁组(P二0. 006); 肿块直径〈2cm、2~5cm和>5cm组间c erbB 2阳性率差异有统计学意义 (P<0.01)，随肿瘤直径的增加c erbB 2阳性率增高;腋窝淋巴结无转移、转 移1〜3个、转移>3个组间c erbB 2阳性率差异有统计学意义(P<0.01), 淋巴结转移>3个组c erbB 2的阳性率高于其他两组;ER、PR阴性纽 c erbB 2的阳性率高于ER、PR阳性组,差异有统计学意义(P<0.01);TMN分 期中III期c erbB 2的阳性率高于其他两组，差异有统计学意义(P<0. 05);在 绝经状况、肿瘤部位、病理类型指标中各组c erbB 2的阳性率无统计学差 异。

c erbB 2阳性的乳腺癌患者牛存时间明显短于阴性者(P<0.01)结论 c erbB 2过表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、临床分期呈正相关，与年 龄、ER PR呈负相关，与绝经状况、肿瘤部位、病理类型不相关c erbB 2 是判断乳腺癌预后的良好指标关键词】 乳腺癌;c erbB 2;雌激素受体;孕激素受体;免疫纽织化学ABSTRACT: Objective To observe the expression of c erbB 2 and its relationships with clinicopathological parameters ineluding estrogen receptor (ER), progestogen receptor (PR), axi11 ary lymph node metastasis, tumor size and pathological type. Methods We col 1ected data from the 912 primary breast cancer cases who had not undergone adjuvant therapy. The expression of c erbB 2 was measured by immunohistochemistry (IHC)・ Then we analyzed the correlation of c erbB 2 expression with age, tumor size, clinical staging, tumor site, menopause status, axillary lymph node, ER, PR and pathological classification as well as the cormection between c erbB 2 expression and prognosis in using follow up data. Results The total positive rate of c erbB 2 was 23. 0%. There were significant differences in c erbB 2 expression among different age groups (P二0. 009), especially between those under 35 years old and those above 55 years old (P=0. 006); tumor diameter <2cm, 2-5cm and >5cmgroups (P<0.01), with the positive rate increased with tumor diameter; axillary lymph node metastasis (0), (1-3), (>3) groups, the last one higher than the other two. The positive expression rate of c erbB 2 was significantly higher in ER and PR positive groups than in ER and PR negative groups (P<0. 05) • The positive expression rate of c erbB 2 was significantly higher in TMN stage III group than in the other two groups (P<0. 05). However, no significant differences were found in pathological classification, menopause status or tumor site groups (卩〉0・05). As for prognosis, the disease free survival in c erbB 2 (+) group was shortly that in c erbB 2 (-) group. Conclusion The overexpression of c erbB 2 is positively correlated with tumor size, axillay lymphatic metastasis and clinical staging but negatively correlated with age, ER and PR. It is not correlated with menopause status, tumor site or pathological classification, c erbB 2 can be used as an independent indicator for the prognosis of patients with breast cancer^KEY WORDS: breast cancer; c erbB 2; estrogen receptor; progestogen receptor; immunohistochemistry乳腺癌已成为威胁女性健康的重要危险因索，如何最大限度地减少乳腺癌对 广大妇女的严重危害，一直是研究的热点。

H前c erbB 2基因/蛋白被公认 为乳腺癌的标志物，其与临床病理因素关系的研究较多，但结果不尽一致因 此，我们希望通过本实验探讨我院诊治的乳腺癌患者(主要是西北地区患者)中 c erbB 2的过表达状态及其与临床病理之间的关系1材料与方法1. 1研究对彖收集西安交通大学医学院第一附属医院普外科与肿瘤外科 2002年2刀〜2008年10刀间的原发性乳腺癌可分析的存档病例912例，临床 病理资料齐全均为女性，年龄24〜80岁，平均47. 8岁，中位年龄46岁术 前均未行任何辅助治疗(化疗、内分泌治疗、放疗)其中单纯癌743例，髓样 癌37例，浸润性小叶癌52例，非浸润性癌80例临床分期I期243例，II期 493例，III期176例淋巴结转移阳性431例，阴性481例1・2试剂与方法采用免疫组织化学SP法检测c erbB 2蛋白、雌激素受 体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progestogen receptor, PR)的表 达鼠抗人c erbB 2单克隆抗体，鼠抗人ER、PR单克隆抗体，由北京中山 牛物技术有限公司提供，用已知阳性切片作阳性对照，TBS代替一抗作阴性对 照。

其数据均以病理科免疫组化结果为准，所有数据均为回顾性资料数据912 例患者经追踪随访至2008年12月止,350例患者失访;422例随访者中死亡33 例中位随访吋间为48. 3个月，实际随访率46. 3%,复发和(或)其他脏器转 移90例1. 3结果判断标准 使用DA KO Hercept Test评分方法：(-)无细胞染色或 〈30%的肿瘤细胞细胞膜较弱染色；(+) >30%的肿瘤细胞细胞膜部分较弱染 色；()>30%的肿瘤细胞细胞膜完全较弱到中等染色；()>30%的肿瘤细胞细胞 膜完全强染色)和(+)的判为c erbB 2表达阴性，而()和()的判为 c erbB 2表达阳性1.4统计学方法 数据均采用SPSS 13.0统计分析软件包处理相关性单因 素计算采用x 2检验进行数据差异性分析PW0.05为差异有统计学意义 c erbB 2阳性表达组与阴性表达组患者用寿命表法估计5年牛存率2结果2. 1 c erbB 2的表达情况912例标本进行IHC检测，c erbB 2阴性 702 例(77.0%), c erbB 2 阳性 210 例(23. 0%),其中 c erbB 2( ) 128 例 (14.0%), c erbB 2( )82 例(9.0%)。

2.2 c erbB 2表达与年龄的关系以35岁和55岁为界划分<35、35〜55 和255岁3个年龄组不同年龄组间c erbB 2的阳性率差异有统计学意义 (x 2=7. 572, P<0. 05),特别是<35岁组c erbB 2的阳性率高于>55岁组 (P二0.006,表1)表1乳腺癌c erbB 2表达与年龄的关系2. 3 c erbB 2表达与肿瘤大小的关系 肿瘤直径〈2cm、2〜5cm及>5cm组 间c erbB 2阳性率的差异有统计学意义(x 2=13. 774, P=0. 001,表2),随 着肿瘤直径的增加c erbB 2阳性率增高表2乳腺癌c erbB 2表达与肿 瘤大小的关系2.4 c erbB 2表达与腋窝淋巴结的关系腋窝淋巴结无转移、转移1〜3 个、转移>3个组间c erbB 2阳性率的差异有统计学意义(x 2=14. 657, P=0. 001,表3),淋巴结转移>3个组c erbB 2的阳性率高于其他两组表3 乳腺癌c erbB 2表达与腋窝淋巴结的关系2. 5 c erbB 2 表达与 ER、PR 的关系 ER(+)PR(+)、ER (-) PR (-)两组中 c erbB 2表达的差异有统计学意义(x 2=49. 767, P<0.01)o在c erbB 2(-) 中,ER、PR的阳性率分别为53.4%、60. 2%;在c erbB 2(+)中ER、PR阳性率 分别为 30.5%、35. 2% (x 2二34. 081, P<0.01)o 统计结果显示，c erbB 2 表 达与ER、PR表达呈显著的负相关性(x 2=40. 80, P<0.01,表4)。

表4乳腺癌 c erbB 2表达与ER、PR的关系2.6 c erbB 2表达与临床分期的关系 各组间c erbB 2表达的差异有 统计学意义(x2=24.60, P<0. 05),即随着期别的递增c erbB 2表达增高(表 5)表5乳腺癌c erbB 2表达与临床分期的关系2.7 c erbB 2表达与肿瘤病理类型的关系病理类型各组间c erbB 2 表达无统计学意义(x2=5. 892, P=0. 117,表6)表6乳腺癌c erbB 2表达 与肿瘤病理类型的关系2.8 c erbB 2表达与肿瘤部位、绝经的关系去除双侧乳腺癌5例，左 侧和右侧乳腺癌两纽中c erbB 2表达无统计学意义(x 2=0. 556, P=0. 456) 去除因手术切除子宫致非自然绝经13例，有无绝经患者c erbB 2表达也无 统计学意义(x 2二2. 150, P二0.147,表7)表7乳腺癌c erbB 2表达与肿 瘤部位、绝经的关系2.9随访结果912例患者进行牛存期随访，随访截止日期为2008年12 月，随访期2〜80个月，平均随访50. 3个月，中位随访48. 3个月共有422例 得到随访，实际随访率46. 3%o两组年龄、淋巴结状况、分期、肿瘤直径、病 理类型和ER状况行卡方检验具有可比性(P>0. 05) o结果显示，c erbB 2阳 性纽不良预后率达54. 9%,高于c erbB 2阴性组的21%,差异有统计学意义 (P<0. 05) o牛存曲线图显示，c erbB 2(+)组5年牛存率接近85%, c erbB 2 (-)组5年牛存率接近93%。

说明c erbB 2 (-)乳腺癌患者的预后 要好于c erbB 2(+)患者(表8、图1)随访期间非肿瘤进展死亡、失访或研 究吋间截止者，均计为删失数据表8 422例术后乳腺癌患者的随访结果3讨论c erbB 2又称HER 2/neu基因，是编码第2人表皮牛长因子(human epidermal growth factor receptor, HER 2)的癌基因，定位于人染色体 17ql2 21.3,其表达蛋白是主要定位于细胞膜，为一具有酪氨酸激酶活性的细 胞膜受体，参与调控细胞牛长，促进肿瘤增殖及分化，与肿瘤的病理机制和发 展密切相关［1］研究表明，c erbB 2的过表达可出现于多种上皮源性肿 瘤,如乳腺、肺、前列腺、胰腺、卵巢、子宫等,约20%〜30%的乳腺癌伴随 c erbB 2的过表达［2］本组912例乳腺癌病例中c erbB 2阳性为210 例，占全组的23%,基本与文献报道相符，进一步证实了 c erbB 2在乳腺癌 的发牛中起着重要的作用本研究发现，在患者年龄组别中，c erbB 2阳性率随着年龄的增高而降 低，即(〈35岁)组>(35〜55岁)组>($55岁)组,这与以前的报道基本一•致［3］o可能是因为随着医学的发展，新的诊断技术应用，各种肿瘤的早期诊断有 所提高，所收集到的病例多数年龄较轻(〈55岁)，其在老年组中的趋势难以表 现;也可能是因为c erbB 2扩增是一种遗传性损伤，是由于获得了强的启动 因子或基因的点突变、基因重组、基因易位，而这些情况多发牛于年轻患者。

本研究还发现，c erbB 2阳性表达随肿瘤体积的增大而增高这可能与肿瘤 细胞的增殖活性有关，推测c erbB 2过量表达可能与肿瘤的牛长速度有关 这与以前的研究不一致，以前认为肿瘤的大小与c erbB 2的表达无关联在长期被用作评估乳腺癌患者预后的主要临床病理指标中，淋巴结阳性是 反映乳腺癌预后较差的可靠指标［5］本研究结果显示，在有淋巴结转移组， c erbB 2表达率高于淋巴结无转移组，与文献报道一致［6］H前认为， c erbB 2的蛋白产物是细胞正常牛长、增殖和分化的调节剂其过度表达导 致调控失常，可能通过启动多利「转移相关机制而增加转移能力，包括细胞迁移 率、体外侵袭力，也可能是c erbB 2的过度表达影响某些黏附分子，如上皮 细胞钙黏蛋白(E cadher in)等合成，从而使肿瘤细胞更易扩散，使癌细胞脱 离原发灶，在间质发牛浸润，易于转移在淋巴结转移和c erbB 2过表达与 预后关系方面，多项研究显示，在有淋巴结转移的c erbB 2阳性乳腺癌患者 预后差于c erbB 2阴性患者，这一观点H前已被基木接受因此， c erbB 2可被认为是判断乳腺癌预后的一个独立指标。

雌、孕激素受体状态对指导内分泌治疗已被众多学者证实一般认为，ER 和/或PR阳性预后好，对内分泌治疗敏感本研究结果显示，c erbB 2表达 与ER、PR表达呈显著的负相关(P<0.01)，提示c erbB 2与预后差有关与 文献报道一致［7 9］在具体分子机制方而，推测认为，c erbB 2基因高表 达吋细胞酪氨酸蛋白的激酶系统具有持续活性，从而不需要内分泌调节，关闭 激索调控致ER、PR阴性［10］因此，c erbB 2表达与ER、PR优化组合，可 能成为乳腺癌术后拟定治疗方案的重要依据，有望成为乳腺癌的病理常规测定 方法［4］临床分期是评估乳腺癌复发转移危险的重要指标之一，在指导乳腺癌治疗 上有重要作用其分期级别与c erbB 2表达的关系文献报道不一本组研究 中，临床分期与c erbB 2表达呈正相关，即随着临床分期升高,c erbB 2 过表达率增加但有文献报道，多因素相关性分析显示，临床分期与 c erbB 2表达无关，仅在一定条件下与c erbB 2表达呈正相关该结果 可能提示临床分期对c erbB 2过表达的影响同吋受患者自身内分泌状态及腋 淋巴结转移状况的影响［4］关于c erbB 2癌基因表达与病理类型之间的关系，一般认为浸润型乳腺 癌c erbB 2的阳性表达率高于非浸润性乳腺癌。

本研究中，c erbB 2在 浸润性乳腺癌中的阳性率为(21.2%〜24. 4%),非浸润性癌为12. 5%,与文献报 道一致［11］,但两组没有显著性差异同吋，本组资料显示，c erbB 2表达 与绝经、肿瘤部位无明显关系，这与H前的研究结果相符［12］为进一步证实c erbB 2与预后的关系，本研究对422例患者的牛存率进 行分析结果发现c erbB 2过度表达者的无病牛存率及5年总牛存率均明显 低于c erbB 2阴性表达者，与当前临床研究结果一致［13 15］进一步支持c erbB 2过表达是独立的预后判断指标总之，本研究结果表明，c erbB 2过表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结的转 移、临床分期呈正相关，与年龄、ER、PR呈负相关，与绝经状况、肿瘤部位、 病理类型不相关;c erbB 2可作为肿瘤治疗方案和判断预后的较有用指标 乳腺癌患者应常规检测c erbB 2,这对临床病理诊断、分型、判断淋巴结转 移、预测预后、指导临床治疗及提高牛活质量具有重要的临床意义和实用价 值参考文献】［1］MOLINA R, JO J, FILELLA X. et al. Mucin likecareinoma associated antigen (MCA) in tissue and serum of patients with breast cancer: Cl ini cal applicat ions in prognosis and di seasemonitoring [J]・ Cancer Res, 1994, 32:89 95.[2] LAH T, CERCEK M, KOS J. et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR), Her 2 Neu and cathepsins D, B, and L as possible prognostic factors in breast carcinoma [J]. Br Cancer Res Treat, 1996, 41(3) :249 254.[3] NEVEN P, VAN CB, VAN DEN BI, et al. Age interacts with theexpression of steroid and HER 2 receptors in operable invasive breast cancer [J]. Br Cancer Res Trea, 200& 110(1):153 159.[4] AZIZUN N, BHURGRI Y, RAZA F, et al. Comparison of ER, PR andHER 2/neu (C erbB 2) reactivity pattern with histologic grade, tumor size and 1ymph node status in breast cancer [J]. Asia Pac J Cancer Prev, 200& 9(4) :553 556.[5] RAMPAUL R, PIXDER S, WENCHKE, PS, et al. HER 2 overexpressionin node negative breast cancer: prognostic significance and comparison with the Nottingham Prognostic Index [J]・ Br Cancer Res Treat, 2001, 69 (3) : 332 338.[6] K0RK0LIS D, ARDAVANIS A, YOTIS J, et al. HER 2/neu overexpression in breast cancer: An immunohistochemical study including correlations with clinicopathologic parameters, p53 oncoprotein and cathepsin D [J]. Anticancer Res, 2001, 21(3) :2207 2212.[7] TOKATI F, ALTANER S, UZAL C, et al. Association of HER 2/neuoverexpression with the number of involve axillary lymph node in hormone receptor positive breast cancer patients [J]. Exponcol, 2005, 27(2) : 145 149.[8] YAMAXCHI H, STEAMS V, HAYES DF. The role of cerbB 2 as a predictive factor in breast cancer [J]. Br Cancer, 2001,8(3) :171 183.[9] ZHOU L, YIN WJ, LU JS, et al. Effect of HER 2 overexpression and other tumor characteristics on metdstdsis sites of breast cancer patients after operation [J]. Fudan Xue Bao, 200& 35(2):269 272.[10] FAN Y, GUAN Y, YIN WJ, et al, Clinicopathologicalcharacteristics and prognostic factors of breast cancer with estrogen and progesterone receptor negative and HER 2 overexpression [J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2008, 30(12):917 920.[111NAEEN M, NASIR A, AMAD Z, et al. Frequency of HER 2/neu receptor positivity and its association with other features of breast cancer [J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 200& 20(3):23 26.[12]KLEER CG, RUBIN MA. Increased expression ofalpha methyl acyl CoA racemase (AMACR) is associated with tumor size and lymph node metastases in breast cancer [J]・ Labo Inve, 2002, 82(1) : 154.[131GEISLER S, LONNING PE, AAS T, et al. Influence of Tp53 gene alterations and c erbB 2 expression on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced breast cancer [J]. Cancer Res, 2001, 61 (6):2505 2512.[14] ARTGA R, ZARTF A, KORASTCK J, et al. Prognostic factors in breast cancer [J]・ Arch Patol Lab Med, 2000, 124(7):966 978.[15] H0RGUCHI J, KOIBUCHIY, IJIMA K, et al. Coexpressed type of ERand CERBB 2 protein ds a predictive factor in determining resistance to antiestrogen therapy in patients with ER positive and CERBB 2 positive breast cancer [J]. Oncol Rep, 2005, 14(5):1109 1116.(。