ZEPHyR研究解读幻灯.pdf

尊重循证 指导临床 ——深入解读ZEPHyR研究的局限与创新价值 主要内容 • ZEPHyR研究简介及其主要结果 • ZEPHyR研究引发的学术关注与探讨 • ZEPHyR研究的临床创新价值 Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis. Mar 1 2012;54(5):621-629. ZEPHyR研究： 迄今为止全球最大的MRSA院内肺炎研究 ZEPHyR研究发表于 感染病学领域权威学术杂志CID •Clinical Infectious Diseases (CID) 由美国感染性疾病协会(IDSA)发行， 是感染性疾病和微生物领域最为权威 的杂志之一 影响因子(IF)=8.186 影响因子(Impact Factor,IF)是美国ISI(科学信息研究 所)的JCR(期刊引证报告)中的一项数据。

即某期刊前 两年发表的论文在统计当年的被引用总次数除以该期 刊在前两年内发表的论文总数这是一个国际上通行 的期刊评价指标 CID杂志，2012年3月第5期 Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. ZEPHyR研究背景与目的 •医院获得性感染中，许多是由革兰阳性菌所致，包括耐甲氧西林的金黄色葡 萄球菌（MRSA） •在医疗保健相关性肺炎（HCAP）、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性 肺炎（VAP）中，10~40%是由MRSA所致 •既往两项前瞻性RCT研究发现，利奈唑胺治疗院内获得性肺炎非劣于固定剂量 （1 g, bid）的万古霉素 •汇总两项研究的事后分析显示，在MRSA肺炎亚组中，利奈唑胺组临床治愈率 和患者生存率显著优于万古霉素组 •鉴于目前IDSA指南推荐万古霉素初始剂量应基于患者体重，随后按谷浓度进 行调整，上述结果可能与万古霉素剂量未予优化有关 ZEPHyR研究目的在于 前瞻性比较固定剂量的利奈唑胺与剂量优化的万古霉素治疗确诊为 MRSA院内肺炎的成人住院患者的有效性与安全性 Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. ZEPHyR研究设计 •IV期、双盲、随机、对照、多中心\非劣效性研究嵌套优效性试验， 共入选156个研究中心（美国、欧洲、南美洲、亚洲和其他地区）的1225例患者： –448例确诊为MRSA肺炎（mITT人群） –348例在研究结束时可评价（PP人群） 1:1 随 机 治疗7-14天 (若为菌血症则治疗21天) EOT随访 EOT后5天内 EOS随访 EOT后7-30天 利奈唑胺 600 mg q12h 万古霉素 15 mg/kg q12h • 万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整（非双盲的药剂师） • 初始可使用头孢吡肟或其他抗G-药物（无MRSA活性） EOT: 治疗结束 EOS: 研究结束 Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. ZEPHyR研究人群 •意向治疗（ITT）人群 –所有至少接受1剂研究药物治疗的患者 –包括非MRSA感染患者 –用于安全性分析 •改良的意向治疗（mITT）人群 –接受至少1剂研究药物且基线MRSA培养 阳性的ITT人群 •符合方案（PP）人群 –符合入/排选标准 –足够的治疗依性 –未服用禁用药物 –EOT/EOS访视均在时间窗内 ITT （（n=1225）） mITT （（n=448）） PP （（n=348）） Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. ZEPHyR研究终点 • 主要终点 – EOS时，PP人群中MRSA可评估患者的临床疗效 • 次要终点 – EOS时，mITT人群的临床疗效 – EOT时，mITT和PP人群的临床疗效 – EOT和EOS时，mITT和PP人群的微生物学疗效 – 治疗后60天患者生存率 – ITT人群（MRSA与非MRSA感染）的安全性 Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. ZEPHyR研究患者基线特征（PP人群） 参数 利奈唑胺 (n=172) 万古霉素 (n=176) 性别, n (%) 男性 116 (67.4) 112 (63.6) 女性 56 (32.6) 64 (36.4) 种族, n (%) 白人 119 (69.2) 112 (63.6) 黑人 18 (10.5) 28 (15.9) 亚裔 27 (15.7) 28 (15.9) 基础疾病, n (%) 125 (68.3) 140 (74.5) 糖尿病 62 (36.1) 74 (42.5) 肺部疾病 117 (68.0) 118 (67.1) 肾脏疾病 48 (27.9) 65 (36.9) 心脏病 97 (56.4) 106 (60.2) 年龄, 岁, 平均值 (SD) 60.7 (18.0) 61.6 (17.7) 体重, kg, 平均值(SD) 78.1 (23.3) 76.5 (21.8) Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. 57.6% 83.3% 54.8% 80.1% 46.6% 69.9% 44.9% 67.8% 0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%成功/治愈 成功/治愈+改善 成功/治愈 成功/治愈+改善 利奈唑胺 万古霉素 95/165 81/174 患 者 百 分 比P=0.042 P=0.002 P=0.049 P=0.004 150/180 130/186 102/186 92/205 161/201 145/214 PP人群EOS时a PP人群EOT时b mITT人群EOS时c mITT人群EOT时d pp人群：符合方案人群 mITT人群：改良意向治疗人群 EOS时：研究结束时 EOT时：治疗结束时 利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床治愈率更高 Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. 主要终点 次要终点 主要终点结果：在PP人群中的临床疗效 •PP人群EOS和EOT时，利奈唑胺组微生物学疗效更佳 58.1% 81.9% 61.4% 82.6% 47.1% 60.6% 50.0% 54.1% 0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.0证实清除 假定清除 获得微生物学疗效 患者比例(%) 95%CI 0.4-21.5 95%CI 12.3-30.2 36.1% 35/97 31.7% 26/82 51.0% 76/149 51.8% 59/114 63.9% 62/97 68.3% 56/82 49.0% 73/149 48.2% 55/114 35/57 26/52 76/92 59/109 97/167 82/174 149/182 114/188 主要终点结果：微生物学治愈率 Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. 利奈 唑胺 万古 霉素 利奈 唑胺 万古 霉素 利奈 唑胺 万古 霉素 利奈 唑胺 万古 霉素 EOT EOS EOT EOS 有呼吸道分泌物培养患者 所有患者 亚组分析结果：不同亚组患者中临床疗效 * 利奈唑胺组与万古霉素组临床治疗成功率差异的95%置信区间 † EOS时临床结局为“不确定”的患者被排除在有效性分析之外 PP人群亚组， n (%) 利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素 差异的95% CI* 可评估患者数† 165 174 总体 95/165 (57.6) 81/174 (46.6) .5 to 21.6 年龄 17.4>17.4谷浓度分组 0-7.9 μg/mL 8-12.3 μg/mL 12.4-17.4 μg/mL >17.4 μg/mL 本组患者总数 35 37 33 33 治愈患者数 17 17 15 15 PP人群临床治愈率(%) Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. 万古霉素谷浓度（ μg/mL) ZEPHyR研究中 治疗60天两组间全因死亡率相似 20 40 60 80 100 患者存活率(%) 0 0 20 60 80 时间(天) 40 100 120 利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺监察员 万古霉素监察员  60天全因死亡率对比 • 利奈唑胺组, 15.7% vs 万古霉素组, 17.0% (ITT 人群) • 利奈唑胺组, 28.1% vs 万古霉素组, 26.3% (MITT 人群) Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. 焦点④ 既往研究中 利奈唑胺组患者存活率优于万古霉素 •既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得性肺炎的经验性治疗中疗 效不劣于万古霉素。

对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚 组（证实金葡菌感染或MRSA感染）的患者生存率均优于万古霉素 Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-1797 利奈唑利奈唑胺（胺（131131活，活，3737 死）死） 万古霉素（万古霉素（121121活，活，5050 死）死） ITTITT人群，金葡菌感染人群，金葡菌感染 存活率（患者百分比）存活率（患者百分比） 利奈唑利奈唑胺（胺（6060活，活，1515死）死） 万古霉素（万古霉素（5454活，活，3131死）死） ITTITT人群，人群，MRSAMRSA感染感染 3 3 7 7 1111 1515 1919 2323 2727 3131 3535 3939 4343 4747 5151 5555 3 3 7 7 1111 1515 1919 2323 2727 3131 3535 3939 4343 4747 5151 5555 时间（天）时间（天） 时间（天）时间（天） 7 7 2020 4040 6060 8080 100100 7 7 2020 4040 6060 8080 100100 存活率（患者百分比）存活率（患者百分比） P P=0.131=0.131 P P=0.025=0.025 78.0%78.0% 70.8%70.8% 80.0%80.0% 63.5%63.5% ZEPHyR研究治疗组间死亡率没有不同 可能与多种因素相关 •在ZEPHyR研究中，两组患者30天死亡率均 1 – 万古霉素治疗失败后允许采用利奈唑胺进行补救治疗 – 允许研究前48小时治疗(既往研究为24小时) •ZEPHyR研究设计与数据统计因素1 –ZEPHyR研究比较的是全因死亡率，未分析感染归因死亡率 –ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要终点，可能不具有检验统计学效能 1.Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629. 2.Wunderink et al. Ch。