恶性肿瘤分子靶向治疗ppt课件.ppt

LOGO恶恶性性性性肿肿瘤分子靶向治瘤分子靶向治瘤分子靶向治瘤分子靶向治疗疗molecular targeting therapy of cancerLOGOLOGOLOGO患者患者v肺癌靶向治疗患者〔李梅仙等〕v肠癌靶向治疗患者〔〕v乳腺癌靶向治疗患者〔〕v脑胶质瘤靶向治疗患者〔郑？？〕v淋巴瘤靶向治疗患者〔〕v多发性骨髓瘤靶向治疗患者〔〕v肾癌靶向治疗患者〔多吉美〕v肝癌〔多吉美〕我科室曾经如今享用靶向治疗患者我科室曾经如今享用靶向治疗患者Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向诊疗根本步骤4结语5概念概念v 针对能够导致细胞癌变的环节针对能够导致细胞癌变的环节v〔如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、〔如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管构成、自杀基因等细胞因子及受体、抗肿瘤血管构成、自杀基因等〕，从分子程度来逆转这种恶性生物学行为，从〕，从分子程度来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全衰退的一种而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全衰退的一种全新的生物治疗方式全新的生物治疗方式。

v是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比： 靶向治疗靶向治疗 细细胞毒药物胞毒药物1 靶向性：高度特异性靶向性：高度特异性 靶靶向性差向性差 高度选择性高度选择性 高度亲和作用高度亲和作用2 非细胞毒性，副反响轻非细胞毒性，副反响轻 细胞毒性，细胞毒性，副反响重副反响重3 疗效疗效/毒性比高毒性比高 疗效疗效/毒性比低毒性比低4 个体化程度高个体化程度高 个体化治个体化治疗较难实施疗较难实施5 对肿瘤细胞起调对肿瘤细胞起调 有杀伤有杀伤和抑制造用和抑制造用 节和稳定作用节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。

按药物特点可分为二类： 小分子化合物() smart drugs) 单克隆抗体〔Mab〕 小分子化合物〔小分子化合物〔Smart drugs 〕〕1.1.表皮生表皮生表皮生表皮生长长长长因子受体因子受体因子受体因子受体〔 〔 〔 〔EGFREGFR〕 〕 〕 〕酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂2.Bcr-Abl2.Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂3.3.血管内皮生血管内皮生血管内皮生血管内皮生长长长长因子受体因子受体因子受体因子受体〔 〔 〔 〔VEGFRVEGFR〕 〕 〕 〕抑抑抑抑剂剂剂剂制制制制4.4.多激多激多激多激酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂单克隆抗体〔单克隆抗体〔monoclonal antibodies〕〕1.1.抗抗抗抗EGFREGFR单单单单抗：抗：抗：抗： 西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单单单单抗抗抗抗〔 〔 〔 〔Cetuximab, ErbituxCetuximab, Erbitux爱爱爱爱必妥必妥必妥必妥〕 〕 〕 〕 2.2.抗抗抗抗HER-2HER-2单单单单抗：抗：抗：抗： 曲妥珠曲妥珠曲妥珠曲妥珠单单单单抗抗抗抗〔 〔 〔 〔Trastuzumab, HerceptinTrastuzumab, Herceptin赫赫赫赫赛赛赛赛汀汀汀汀〕 〕 〕 〕3.3.抗抗抗抗CD20CD20单单单单抗：抗：抗：抗： 利妥昔利妥昔利妥昔利妥昔单单单单抗抗抗抗〔 〔 〔 〔RituximabRituximab，美，美，美，美罗华罗华罗华罗华〕 〕 〕 〕4.4.抗血管内皮生抗血管内皮生抗血管内皮生抗血管内皮生长长长长因子因子因子因子(VEGF) (VEGF) 单单单单抗：抗：抗：抗： 贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗BevacizumabBevacizumab〔 〔 〔 〔AvastinAvastin〕 〕 〕 〕TextText靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例举例：举例： Gefitinib 〔〔Iressa，易瑞沙〕，易瑞沙〕吉非替尼〔吉非替尼〔Iressa，，Gefitinib，易瑞沙，易瑞沙〕〕作用机制：作用机制：作用机制：作用机制： 一种口服表皮生一种口服表皮生一种口服表皮生一种口服表皮生长长因子受体因子受体因子受体因子受体- -酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶〔〔〔〔EGFR-TKEGFR-TK〕拮抗〕拮抗〕拮抗〕拮抗剂剂，是信号，是信号，是信号，是信号传导传导干涉治干涉治干涉治干涉治疗药疗药物物物物( (属小分子化合物属小分子化合物属小分子化合物属小分子化合物) )。

临临床运用：床运用：床运用：床运用： 目前目前目前目前IressaIressa主要用于治主要用于治主要用于治主要用于治疗疗NSCLCNSCLC主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用: :消化道反响和痤消化道反响和痤消化道反响和痤消化道反响和痤疮样疮样皮疹皮疹皮疹皮疹 Text西妥昔单抗〔西妥昔单抗〔cetuximab，爱必妥〕，爱必妥〕v作用机制：作用机制：v 针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特单克隆抗体，两者特异性结合后，经过对与异性结合后，经过对与EGF受体结合的酪氨酸激受体结合的酪氨酸激酶〔酶〔TK〕的抑制造用，阻断细胞内信号转导途径〕的抑制造用，阻断细胞内信号转导途径v 抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖v 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡v 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶v 抑制血管内皮生长因子的产生抑制血管内皮生长因子的产生 西妥昔单抗〔西妥昔单抗〔cetuximab，爱必妥〕，爱必妥〕v临床运用：临床运用：v 单用西妥昔单抗单用西妥昔单抗v 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单西妥昔单抗抗v 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 v TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2〔一〕表皮生长因子受体〔〔一〕表皮生长因子受体〔EGFR〕在肿瘤开〕在肿瘤开展中的作用展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改动激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶〔丝裂原活化蛋白激酶〔mitogen-activated protein kinase, MAPK〕〕磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶〔激酶〔phosphoinositide 3- kinase PI3K〕〕 第第1个抗血管构成的抑制剂被美国个抗血管构成的抑制剂被美国FDA同意经同意经过过bevacizumab:化疗结合一线治疗转移性结直肠化疗结合一线治疗转移性结直肠癌。

癌Bevacizumab:化疗方案结合一线治疗晚期化疗方案结合一线治疗晚期非小细胞肺癌非小细胞肺癌 举例：举例：Bevacizumab〔〔 Avastin贝伐单抗贝伐单抗〕〕v作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：v Avastin Avastin Avastin Avastin是是是是针对针对VEGFVEGFVEGFVEGF人工合成的一种重人工合成的一种重人工合成的一种重人工合成的一种重组组人人人人源化源化源化源化IgG1IgG1IgG1IgG1型型型型v单单克隆抗体，特异性克隆抗体，特异性克隆抗体，特异性克隆抗体，特异性结结合于合于合于合于VEGFVEGFVEGFVEGF后能妨碍后者与内后能妨碍后者与内后能妨碍后者与内后能妨碍后者与内皮皮皮皮细细胞表胞表胞表胞表v面受体面受体面受体面受体Flt-1Flt-1Flt-1Flt-1及及及及KDRKDRKDRKDR结结合，使合，使合，使合，使VEGFVEGFVEGFVEGF不能不能不能不能发扬发扬促促促促进进血管血管血管血管内皮内皮内皮内皮细细胞胞胞胞v增殖以及增殖以及增殖以及增殖以及肿肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他氧气和其他氧气和其他氧气和其他v生生生生长长必需的必需的必需的必需的营营养供养供养供养供应应 v常见靶向治疗药物常见靶向治疗药物ConceptTextTextBevacizumab〔贝伐单抗〕v临临床运用：床运用：床运用：床运用：v 2019 2019 2019 2019年年年年2 2 2 2月月月月FDAFDAFDAFDA同意的首个血管生成抑制同意的首个血管生成抑制同意的首个血管生成抑制同意的首个血管生成抑制剂剂。

主要用于一主要用于一主要用于一主要用于一线线治治治治疗疗晚期晚期晚期晚期结结直直直直肠肠癌v不良反响：不良反响：不良反响：不良反响：v 高血高血高血高血压压、出血等副作用，极少情况下会有胃、出血等副作用，极少情况下会有胃、出血等副作用，极少情况下会有胃、出血等副作用，极少情况下会有胃肠肠穿孔举例：举例：Endostar，恩度，恩度作用机制：作用机制：作用机制：作用机制： 一种广一种广一种广一种广谱谱的血管生成抑制的血管生成抑制的血管生成抑制的血管生成抑制剂剂，能全面阻断新生，能全面阻断新生，能全面阻断新生，能全面阻断新生血管生成血管生成血管生成血管生成EndostarEndostar作用机制包括作用于作用机制包括作用于作用机制包括作用于作用机制包括作用于VEGFVEGF的受体的受体的受体的受体KDR/Flk-1KDR/Flk-1，直接阻断，直接阻断，直接阻断，直接阻断VEGFVEGF；能；能；能；能结结合合合合MMP-2MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破坏微的催化活性区，阻断其作用；可破坏微的催化活性区，阻断其作用；可破坏微的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝丝的完好性，的完好性，的完好性，的完好性，经过经过抑制构成血管的内皮抑制构成血管的内皮抑制构成血管的内皮抑制构成血管的内皮细细胞迁移来胞迁移来胞迁移来胞迁移来到达抑制到达抑制到达抑制到达抑制肿肿瘤新生血管的生成，阻断了瘤新生血管的生成，阻断了瘤新生血管的生成，阻断了瘤新生血管的生成，阻断了肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞胞胞胞的的的的营营养供养供养供养供应应，从而到达抑制，从而到达抑制，从而到达抑制，从而到达抑制肿肿瘤增殖或瘤增殖或瘤增殖或瘤增殖或转转移目的。

移目的 举举例：索拉非尼〔例：索拉非尼〔例：索拉非尼〔例：索拉非尼〔SorafenibSorafenib多吉美多吉美多吉美多吉美 〕〕〕〕multikinase inhibitionmultikinase inhibition作用机制：作用机制： 靶向作用于靶向作用于RafRaf和和RTKsRTKs的多激的多激酶酶抑制抑制剂剂 阻断野生型和突阻断野生型和突变变型型 B-Raf B-Raf的活性 阻断阻断VEGFRVEGFR和和PDGFR-βPDGFR-β的活性Diagrameeeeeeee 索拉菲尼顺应症索拉菲尼顺应症1、治、治疗疗复复发转发转移的或者移的或者ⅣⅣ期且由于内科疾病、外科期且由于内科疾病、外科缘缘由无由无法手法手术术切除的中晚期切除的中晚期肾细肾细胞癌2、治、治疗疗无法手无法手术术或或远处转远处转移的原移的原发发肝肝细细胞癌 索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效其他临床常见靶向药物举例：其他临床常见靶向药物举例：Gliveec〔〔STI571，，imatinib，格列卫〕，格列卫〕作用机制：作用机制：作用机制：作用机制： 一种能抑制一种能抑制一种能抑制一种能抑制酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶第第第第571571号信号号信号号信号号信号传导传导的抑制的抑制的抑制的抑制剂剂，，，，可可可可选择选择性抑制性抑制性抑制性抑制bcr-ablbcr-abl、、、、c-Kitc-Kit和血小板衍生生和血小板衍生生和血小板衍生生和血小板衍生生长长因子受体〔因子受体〔因子受体〔因子受体〔PDGFRPDGFR〕〕〕〕等酪氨酸激等酪氨酸激等酪氨酸激等酪氨酸激酶酶，属，属，属，属小分子化合物。

小分子化合物小分子化合物小分子化合物 Gliveec〔〔STI571，，imatinib，格列卫〕，格列卫〕临床运用：临床运用： 慢性粒细胞白血病〔慢性粒细胞白血病〔CML〕〕 恶性胃肠间质瘤〔恶性胃肠间质瘤〔GIST〕〕 特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征 胃肠间质瘤〔GIST〕 指主要指主要发发生于消化管道含有梭形生于消化管道含有梭形细细胞、非普通胞、非普通型上皮型上皮样细样细胞或含有两种胞或含有两种细细胞的胞的间间叶叶细细胞瘤 特点特点:CD117:CD117阳性阳性 CD34 CD34阳性阳性胃肠间质瘤胃肠间质瘤2特异的表特异的表达达c-kitc-kit3超越超越3030％％是是恶恶性的性的〔即〔即转转移移性或浸性或浸润润性〕性〕4对对常常规规化化疗疗和放和放疗疗抗拒抗拒5能手能手术术切切除的病人除的病人占很小一占很小一部分部分STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD > 6 mos in metastatic GIST. 特特点点1占胃占胃肠肠道道肿肿瘤瘤10%10%曲妥珠单抗〔曲妥珠单抗〔HerceptinHerceptin，赫赛汀〕，赫赛汀〕作用机制：是一种作用机制：是一种作用机制：是一种作用机制：是一种针对针对HER2/neuHER2/neu原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因产产物的人物的人物的人物的人/ /鼠嵌鼠嵌鼠嵌鼠嵌合合合合单单抗，能特异地作用于抗，能特异地作用于抗，能特异地作用于抗，能特异地作用于HER2HER2受体受体受体受体过过度表达的乳腺癌度表达的乳腺癌度表达的乳腺癌度表达的乳腺癌细细胞。

胞 HER2/neu (+++ ) HER2/neu (+++ )病人病人病人病人 单单用用用用 H--- RR 15% H--- RR 15%化化化化疗疗+H---RR 80% +H---RR 80% 曲妥珠单抗〔曲妥珠单抗〔HerceptinHerceptin，赫赛汀〕，赫赛汀〕vv20192019年年9 9月美国月美国FDAFDA批批临临床运用：床运用：vv 准上市，是第一个以癌基由于靶点的准上市，是第一个以癌基由于靶点的针对针对HER2HER2阳性的阳性的转转移性乳腺癌患者移性乳腺癌患者vv与紫杉醇与紫杉醇联联用，可作用，可作为为HER2/neuHER2/neu过过度表达或不适宜采取蒽度表达或不适宜采取蒽环类药环类药物治物治疗疗的晚期乳腺癌的一的晚期乳腺癌的一线线治治疗疗方案单药单药可作可作为为TAXTAX、蒽、蒽环类药环类药物及激素治物及激素治疗疗失失败败的晚期乳腺癌的三的晚期乳腺癌的三线线治治疗疗方案vv主要的毒副作用是寒主要的毒副作用是寒战战、、发热发热和有一定的心和有一定的心脏脏毒性，因此，毒性，因此，不提倡与蒽不提倡与蒽环类药环类药物同物同时时运用。

运用利妥昔单抗〔利妥昔单抗〔 Rituximab，美罗华〕，美罗华〕临床运用：临床运用：2019年年11月美国月美国FDA同意同意 CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病及毛细胞性白血病利妥昔单抗〔利妥昔单抗〔 Rituximab，美罗华〕，美罗华〕作用机制：作用机制： 利妥昔单抗〔利妥昔单抗〔 Rituximab，美罗华〕是一种针对，美罗华〕是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，经过与鼠嵌合单抗，经过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结抗原结合，导致合，导致B细胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞凋细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性〔一〕治疗靶点确实定〔一〕治疗靶点确实定v手术活检、穿刺活检、零落细胞学取材手术活检、穿刺活检、零落细胞学取材v常规病理常规病理v免疫组化免疫组化v基因分型〔基因分型〔Southern、、PCR、、ELISH、、FISH、、CISH〕〕v确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志附表附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等 前列腺癌 PSA、PSMA等 GIST CD117、Ki67、CD34等 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等 肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等 胃肠腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等附表附表 常用分子靶向治疗方式及举例常用分子靶向治疗方式及举例〔结合或序贯的常用方式〕〔结合或序贯的常用方式〕 分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗Iressa+CIK/IL-2分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗Herceptin+TAM 分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗Iressa + 中医辩证施治中医辩证施治分子靶向分子靶向+放疗放疗IMC-225 + 放疗放疗分子靶向分子靶向+化疗化疗Avastin+IFL或或CPT11(单单药药) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或或CPT11(单药单药)、、 Herceptin+Taxol或或NVBCD20 McAb+CHOP常用方式举例常用方式举例〔三〕疗效的评价〔三〕疗效的评价v 化学治疗：追求肿瘤减少和生存率的提高，以 WHO实体瘤疗效评价规范为中心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。

v靶向治疗：改善病症，提高生活质量，延伸寿命v 目的能够是长期带瘤存活v影像学评价：经过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效v近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标志物、基因的改动应以延伸肿瘤患者生存期和提高生活质量为金规范，不断调整和探求更合理的疗效评价体系靶向治疗的不良反响靶向治疗的不良反响v变态反响或者其他过敏反响v过敏反响：静脉输注开场几分钟尤其于初次输液时发生率较高v预防发生严重过敏反响：v 给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚v 一旦发生过敏性休克，立刻给予肾上腺素、 糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗1.分子靶向治疗存在的问题 寻觅新的特异性分子靶点寻觅新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理运用靶向药物合理运用 疗效评价规范疗效评价规范 降低治疗费用降低治疗费用2.分子靶向治疗本身的问题v病理学为主的形状学诊断病理学为主的形状学诊断v免疫学免疫学v细胞遗传学细胞遗传学v分子基因学诊断分子基因学诊断3.分子靶向治疗还有待完善 单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖 多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。

常基因 针对多基因突变开发不同的靶向药物结合运用针对多基因突变开发不同的靶向药物结合运用LOGO LOGO。