外文翻译采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末中文.doc

采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, Shinji Fujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab, Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea论文信息：收到于2008年3月10号；修订于2008年6月11号；接受于2008年8月14号；网上提供于 2008年8月27日摘要：采用双螺杆挤出机或捏合机，使人们有可能同时控制揉捏，混合和加热，来制备一种被称为交联状聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛））的固体分散体（SD）粉末对于挤出机或捏合机来说，要使得IM（吲哚美辛）以无定形状态存在，必须使螺杆转速保持在15转/分钟或50转/分钟，并分别加热到140℃,使IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以达到无定形状态固体分散体粉末的溶解度比结晶状IM（吲哚美辛）约高4倍。

样品在机器中的停留时间、螺杆转速和加热温度对SD的制备起着重要作用尽管按照常规来讲，制备SD粉末需将其加热到125 ℃并保温30分钟，但是应用挤出机或捏合机生产，将其在很短的时间（ 4分钟）内加热至低于熔点的温度（140 ℃）来制备SD粉末是更加实用的关键词：固体分散体粉末；交聚维酮；双螺杆挤出机或捏合机；吲哚美辛1 导言：在目前的制药配方中，存在的问题是药物的水溶性很差提高溶解度是必须予以克服一个主要障碍，那是因为研究发现，许多新药物的化学成分和高通量的筛选性能水溶性很差，使其难以成为一种新药提高水溶性不佳的药物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因为这些药物的吸收率和生物利用度率比较低各种改善水溶性很差的药物的溶解度的方法已经被公布了出来（（[Simonelli et al., 1969] and [Simonelli et al., 1976]） ] ） 其中一个方法就是使用固体分散体（SD）形成物作为载体（[Sekiguchi and Obi, 1961] and [Leuner and Dressman, 2000]）公布的制备SD的方法包括融合、溶剂蒸发和喷雾干燥（[Chiou and Riegelman, 1971], [Takeuchi et al., 2004] and [Asada et al., 2004]）。

应用这些方法可能会很困难，因为易分解和热不稳定的药物，往往在溶化中会产生一个重大的问题，如果选择适当的溶剂，还有使用溶剂法，即使用残余溶剂（[ Summers和Enever 1976 ]和[福特等1979 ]），在制备SD形式的制剂和维持其非晶体状态（[邱义仁和Riegelman ，1971 ] ，[ Serajuddin ，1999 ]和[柳纳和Dressman ，2000 ]）时也存在许多困难我们开发的交聚维酮（CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮））形式的SD粉体的制备方法，是一种涉及使用机械搅拌和加热的方法化合物之间发生的相互作用，产生供体质子的官能团和交联状聚乙烯吡咯烷酮，当非晶态化合物的浓度小于25-50 ％（w/w）并保持至少6个月时（[Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]），这样SD就可以通过压缩的方法直接被生产出来（[Shibata et al., 2005] and [Shibata et al., 2006]） 挤出机是一台连续工作的混合机，涉及的生产流程包括混炼、剪切、加热、熔化、冷却挤出机已广泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工业也得到应用（[Faubion et al., 1982], [Munakata et al., 1989] and [Sokhey et al., 1994]）。

当然挤出机也可用于制备SD （[Nakamichi et al., 2002], [Nakamichi et al., 2004] and [Wang et al., 2005]）挤出机通过将载体和添加剂加热和熔融塑化，使得载体和添加剂从挤出机的口模部分挤出，以获得颗粒状的SD 捏合机虽然没有挤压功能，但已经被用于制备SD 这项研究的重点是双螺杆挤出机和双螺杆捏合机，这使人们有可能同时控制揉捏、混合并加热，从而连续地制备SD粉末对于工艺参数的影响，如螺杆转速和样品在挤出机或捏合保留时间等，要针对制备时通过捏合机或者挤出机所取得的SD的特点进行调整2 材料和方法2.1 材料交联状聚乙烯吡咯烷酮（交聚维酮®，美国专利）是日本（东京）的供应商提供的一个礼物而吲哚美辛（IM）则是从金刚化工（富山）获得其他化学品是标准等级的试剂 2.2 用挤出机或捏合机制备SD按照IM（吲哚美辛）与CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）的比例为1:3 （w/ w）的用量使用，利用V型捏合机（DV- 1，道尔顿有限公司）将IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）经过30分钟的混合获得一种Pmix（物理混合物）。

挤出机和捏合挤出机的结构在图1中说明用于本研究的挤出机（KEX - 25，Kurimoto, Osaka）由一个料斗，几个料桶，捏合螺杆和加热器组成在这项研究中不考虑模具截面挤压作用捏合机（KRC-Kneader S1, Kurimoto）则是由一个漏斗、混炼螺杆和加热器组成，模具截面的挤压效果一开始在这台机器上就不予考虑了固体混合物进入料斗的速率大约是6克/分钟 ，喂料螺杆将其向前输送，并经过捏合螺杆捏合，然后挤出在挤出机中，两个螺杆的旋转方向是一致的，并保持在恒定的螺杆旋转速度（15-200转/分钟），并且4个独立的料桶加热器设定为相同的恒定的温度（125-150 ℃）在捏合机中，两个螺杆的旋转方向是相同，并保持在恒定螺杆转速（50-200转/分钟），而且加热套保持在一个恒定的温度（125-150 ℃）样品通过挤出机或捏合处理，所产生的是Emix（挤出混合物）和Kmix（捏合混合物）要求的温度和螺杆转速分别在括号中图1 示意图 （a）挤出机及（b）捏合机Tmix是通过将Pmix（物理混合物）在高速椭圆转子式搅拌器（Theta-Composer Lab® type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa）中混合30分钟得到的。

2.3 粒度分析 粒度测量是筛选分析方法在机械振动机 （Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo）进行的对样品通过83个和200个网格（JP14th）的分子筛的情况进行评价粒度分布的比例计算是按照每个样品的剩余重量与筛选前重量的比较来确定的表格1 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）和SD的粒度分布表颗粒直径<75 μm75–160 μm160 μm

同时用差示扫描热量法（DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo） 进行热分析样品中含有1毫克的IM（吲哚美辛），被密封在一个铝卷曲细胞中，并在温度下降20 ℃/分钟的氮气氛中进行加热结晶度的比较是使用一个典型的IM（吲哚美辛）峰值范围为2θ = 21.0-22.0 °时IM（吲哚美辛）的热核聚变（ΔH） 强度，在约160 ° C的范围内情况下计算达到峰值使用漫反射的方法在红外光谱仪（IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto） 上获得了红外线（IR）光谱2.5 溶出度研究IM（吲哚美辛）的溶解度的定义在各种配方中的理解是使用JP解体测试仪器与九百毫升纯净水，将50毫克的IM（吲哚美辛）在37 ℃下进行测试，搅拌速度定为100转/分钟，而IM（吲哚美辛）的浓度通过测定，为紫外吸收光谱长度在320 nm左右2.6 捏合力的评价 使用DSC，对样品在氮气保护下进行加热，从25 ℃加热至125 ℃或140 ℃的，加热速度在5 ℃/分钟，在125 ℃或140 ℃保温15-120分钟，和然后加热到125 ℃或140 ℃至200 ℃，加热速度为20 ℃/分钟。

2.7保留时间的评价 停留时间计算如下： 保留时间（min） =M （克） / M0 （克/分钟） 其中M是在机器中保留量，M0是稳流的放电速度3 结果和讨论 3.1 固体分散体的制备 我们开发的CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉体的各种化合物是采用机械搅拌和加热法制备的加热温度是与获得非晶状态相比，相对较低的化合物的熔点（[Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]） 我们进行了实验，以确定是否可以使用可以控制捏合，混合并加热的挤出机或捏合机同时混合和加热，从而不断获得SD粉末挤出机的模具截面挤压现象不考虑，因为这项研究的样本仍然是一种粉料由Pmix（物理混合物）到SD的整个程序没有挤出的功能的捏合机也用来制备SD 图2所示的是CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮），IM（吲哚美辛），Pmix（物理混合物） ， Emix（挤出混合物） （20 ℃ ，15/分钟）， Emix（挤出混合物） （ 125 ℃ ，15/分钟） ，并Emix（挤出混合物） （140 ℃ ，15/分钟）的X射线衍射图谱和DSC曲线Pmix（物理混合物）的X射线衍射图谱的包含了许多尖锐峰值归因于IM（吲哚美辛）的晶型，DSC曲线表明IM（吲哚美辛）需要吸收相同的热量才能达到峰值。

Emix（挤出混合物）（ 20 ℃ ，15/分钟）的 X射线衍射图谱和DSC曲线与Pmix（物理混合物）（见图2 ） 十分类似无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线显示的IM（吲哚美辛）样品处理后的峰值都不是在螺杆转速为15转/分钟和140 ℃温度 （图2 ）条件下进行的 而通过捏合机测量得到的，无论是X射线衍射图谱，还DSC曲线显示的IM（吲哚美辛）样品的峰值都不是在140 ℃ 条件下得到的但我们不考虑螺杆转速的影响（数据未显示）以往的研究表明，通过机械混合并加热到大约125 ℃（Fujii et al., 2005），IM（吲哚美辛）是以非晶状态存在的然而，使用挤出机或捏合机在15-200转/分钟和125 ℃条件下处理时会产生晶体形式的IM（吲哚美辛）样品中Emix（挤出混合物） （140 ℃ ，15转/分钟）和Kmix（捏合混合物）（140 ℃ ，50转/分钟） ，其中IM（吲哚美辛）以非晶状态存在，分别被界定为的SD （Emix（挤出混合物））和SD （Kmix（捏合混合物））。