第十五节缓释、控释制剂.docx

第十五节 缓释、控释制剂大纲解读十五、缓释、控释制剂1•概述缓释、控释制剂的概念和应用2.靶向制剂基本概念和应用一、概述（一）缓控释制剂的概念与特点1. 缓释、控释制剂的概念缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物,与其相应的普通制剂比较， 给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通 制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳， 且能显著增加患者顺应性的制剂2. 缓释、控释制剂的特点（1） 减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性2） 血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的 毒副作用3） 增加药物治疗的稳定性4） 可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物 （一般指＞l.°g）；半衰期很短的药物（t/lh）；半衰期很长的药物（t肿24"；不能在小肠 下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位 的药物等均不适合制备缓控释制剂。

缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情 况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制 定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的 设备和工艺费用较普通制剂昂贵二）缓释、控释制剂的载体材料载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物 释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度， 获得预期的效果，减小毒副作用缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞 剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等1. 阻滞剂 是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等常用肠溶包衣阻滞材料有醋酸纤维素酞酸酯CAP）、羟丙甲 纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）及丙烯酸树脂L型、R型等2. 骨架材料 是采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料，主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类1）亲水凝胶骨架材料：主要是一些亲水性聚合物，可分为四类：①天然胶，如海藻酸盐、琼 脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、 羟丙甲纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）等；③非纤维素多糖类，如甲壳素、壳聚糖、卡波姆 等；④高分子聚合物，如聚维酮（PVP）、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等。

2） 溶蚀性骨架材料：是指疏水性强的脂肪类或蜡类物质，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、 氢化植物油等由于固体脂肪或蜡在介质中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放3） 不溶性骨架材料：是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等常用的不溶 性骨架材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚 物、硅橡胶等该类骨架材料口服后不被机体吸收，无变化地由粪便排出3. 包衣材料 是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，无毒，不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性和机械性能常用的不溶性包衣材料有醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、聚丙烯酸 树脂、硅酮弹性体及交联海藻酸盐等；肠溶包衣材料有纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、Eudragit L、Eudragit R 等4. 增稠剂 是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增大，主要用于延长口服液体制剂的疗效常用的有明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐 等三）缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离 子交换作用。

1. 溶出原理通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的利 用溶出原理达到缓释作用的方法很多，包括制成溶解度小的盐或酯类、与高分子化合物生成难溶性 盐类、控制颗粒大小等经典真题】（X型题）减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有A. 制成溶解度小的酯和盐B. 控制粒子大小C. 溶剂化D. 将药物包藏于溶蚀性骨架中E. 将药物包藏于亲水性胶体物质中『正确答案』ABDE2. 扩散原理药物以扩散作用为主释放药物的过程，包括三个方面：①通过水不溶性膜扩散；②通过含水性 孔道的膜扩散；③通过聚合物骨架扩散利用扩散原理达到缓控释作用的方法有：包衣、制成微囊、 制成不溶性骨架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等3. 溶蚀与扩散、溶出结合生物降解材料可因pH变化或体内酶的作用而降解发生溶蚀在这类系统中，药物不仅可从骨架 中扩散出来，而且骨架本身也不断溶蚀，从而使药物扩散的路径及路径长度发生改变，加速扩散进 行亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：①骨架片遇消 化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；②表面药物向消化液中扩散；③凝胶层继续水化骨架溶胀， 凝胶层增厚延缓药物释放；④骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。

4. 渗透压原理 渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定 的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，一般由片芯和包衣膜两部分 组成，按照结构特点，分为单室渗透泵片和多室渗透泵片两类1）单室渗透泵片的构造和原理：单室渗透泵片由片芯、包衣膜和释药小孔三部分组成片芯 由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成；包衣膜由水不溶性聚合物如 CA、EC或EVA等组成，在胃肠液中形成半透膜；释药小孔是用激光或其他方法在包衣膜上开的一个 或一个以上的小孔当渗透泵片置于胃肠道或人工胃肠液中时，由于薄膜的半透性，只允许胃肠液 中的水通过半透膜进入渗透泵内，泵内的药物溶液不能通过半透膜进入胃肠液由于渗透压的差别， 药物由释药小孔持续流出，流出的药物量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物溶解殆尽 为止2）多室渗透泵制剂的构造和原理：多室渗透泵制剂适用于难溶性药物的制备，可制成双层或 双室渗透泵片双层渗透泵片的片芯为双层，一层含有药物及可溶解性辅料，另一层为遇水可膨胀 的促渗透聚合物使用时，渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或 移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出。

由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，因此， 其释药速率有其独特的规律5. 离子交换作用 通过树脂进行交换进行常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有 成盐基团，药物可结合在树脂上当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游 离释放出来二、缓控释制剂的设计与评价（一）设计缓控释制剂应考虑的因素1. 与药物理化性质相关的因素（1） 药物溶解度：制备缓控释制剂的药物大多数为固体药物一般而言，溶解度大于 1.0mg/ml 的药物较易制备缓控释制剂；溶解度小于0.01mg/m l的药物，剂型设计难度较大；溶解度与胃肠道 生理pH关系密切的药物很难控制释药速率，通常不易制成良好的缓控释制剂2） 药物稳定性：一些在胃肠道中易水解或易被酶代谢的药物在设计时应在理论剂量、释药速 率方面适当调整，如采用抗酸辅料、加入酶抑制剂或微囊化等增加药物的稳定性对于一些在小肠 环境下不稳定或经肠壁酶代谢的药物，不适于设计成缓控释制剂或定位释药制剂，应考虑改变给药 途径3） 油/水分配系数：药物油/水分配系数大，脂溶性大，水溶性小，易透过生物膜，这类药物能在机体内滞留较长时间，如吩噻嗪；药物油/水分配系数小，脂溶性小，水溶性大，透过生物膜较 难，从而造成生物利用度较差。

4) 其他性质：药物的相对分子质量在500〜700的药物较易制成缓控释制剂分子量过大， 则扩散速率减小，对缓控释制剂的设计不利，与其他剂型相似，设计缓控释制剂也应考虑药物的晶 型、粒度、溶解速率对释药性的影响2. 与药物动力学性质相关的因素(1) 药物的吸收：一般而言，在胃肠道整段或较长部分都能吸收且不会引起较大不良反应的药 物是制备缓控释制剂的良好候选药物有特定吸收部位的药物通常制成胃肠道滞留型缓控释制剂， 以延长药物的吸收时间2) 生物半衰期：生物半衰期(ti/2)为2〜8h的药物最适合制备缓控释制剂t 1/2)很短(V lh)的药物，制成缓控释制剂比较困难t/很长(>12h)的药物本身作用时间很长,，从体内蓄积1/2 的可能性考虑，不宜制备缓控释制剂，从减少毒副作用的角度考虑，有必要制备缓控释制剂3) 药物代谢：首过作用大的药物如普萘洛尔、美托洛尔等制成缓控释制剂生物利用度比普通 制剂低，但当普通制剂的首关作用未达饱和时，两者生物利用度无显著性差异因为太多数肠壁酶 系统对药物的代谢作用具有饱和性3. 与药理学性质相关的因素(1) 药物剂量：一般认为，单次给药剂量0.5〜1.0g是普通制剂的最大剂量，此限量对缓控释 制剂同样适用。

2) 治疗指数(TI):治疗指数是指最低中毒浓度与最低有效浓度的比值对于TI小的药物， 在设计中更应注意血药浓度的波动性，稳态血药浓度的峰谷比值即剂型指数DI应小于TI，此类药 物最好是零级释药4. 与生理学性质相关的因素(1) 昼夜节律：人体几乎所有的生理功能都存在着显著的日内差异，如体温、心率、血压以及 所有内源性物质水平等均随时间做周期性波动，肝、肾、肺等器官的功能均有昼夜节律释药系统 在体内的运行及吸收因昼夜节律而明显改变，这一因素对定时释放系统的设计至关重要，令药物在 患者最需要的时候脉冲式释放，对于改善症状和治疗无疑有更好的效果2) 药物的运行状态：胃的生理状态分为消化期和消化间歇期，在消化期或消化间歇期给药， 药物的运行状况并不相同，消化期内给药，药物可以在胃中停留几个小时，停留时间与食物质量和 数量相关，在消化间歇期给药，药物可能被迅速送入小肠3) 食物的影响：食物产生的影响均可改变药物的吸收速率和程度，尤其对一些溶蚀型缓控释 系统的影响更为明显二) 缓控释制剂设计的内容1. 药物的选择通常认为，具有如下药物不适宜制备缓控释制剂：一次剂量很大(如》.5g)；药理活性强； 溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；ti/2很短(ti/2V1h)或很长J >24h)；临床应用时剂量需要精密调节等。

此外，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度， 加之耐药性问题，一般不宜制成缓控释制剂2. 缓控释制剂给药时间的设计 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%〜120%范围内，若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计12h给药一次的缓控释制剂；若药物除小肠外在大肠也有一定吸收，则可考虑设 计24h给药一次的缓控释制剂缓控释制剂峰谷浓度比显著小于普通制剂，一般11/2短，治疗指数1/2小的药物，可设计12h服药一次；t/长，治疗指数大的药物，可设计24h给药一次的缓控释制剂1/23. 缓控释制剂的剂量。