抗胆碱能药物在COPD治疗中的应用.ppt

抗胆碱能药物在COPD治疗中的应用,内 容,内 容,,Clinical Course of COPD,Air Trapping,Expiratory Flow Limitation,,Breathlessness,Inactivity,,Poor Health-Related Quality of Life,,,Hyperinflation,Deconditioning,,COPD,,Disability,Disease progression,Death,,Reduced Exercise Capacity,,COPD的气体陷闭和过度充气,吸　气,呼　气,正　常,气体陷闭对肺功能参数及症状的影响,运动性呼吸困难,运动耐受性,7,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,即使是轻度COPD患者EELV占TLC比例在运动后显著高于静息时,Batt et al. J Appl Physiol. 1991;70:223-230,EELV = 呼气末肺容量,,Air Trapping,Expiratory Flow Limitation,,Breathlessness,Inactivity,,Poor Health-Related Quality of Life,,,Hyperinflation,Deconditioning,,COPD,,Disability,Disease progression,Death,,Reduced Exercise Capacity,,气体陷闭是COPD临床病程进展的核心,FEV1不断下降标志着气体陷闭加重、COPD进展,,,Air Trapping,Expiratory Flow Limitation,,Breathlessness,Inactivity,,Poor Health-Related Quality of Life,,,Hyperinflation,Deconditioning,,COPD,,Disability,Disease progression,Death,,Reduced Exercise Capacity,,气体陷闭是COPD临床病程进展的核心,COPD治疗的核心,,气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合、肺泡弹性回缩力减退气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也不断加重“呼气受限、气体陷闭、肺过度充气”是COPD病程进展的核心，也是治疗的重要环节,小 结,内 容,普遍认同的4种COPD发病机制,炎性机制胆碱能神经受体分布异常、张力增高氧化与抗氧化失衡蛋白酶和抗蛋白酶失衡,Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009) 呼吸分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志 2007,30(1):8,迷走神经节后纤维终止于气道平滑肌和粘膜下腺,,健康,,有害物质：病毒、细菌、刺激物,清除,粘液,纤毛,上皮,紧密连接,有效摆动,杯状细胞,刺激受体,Gibson et al. Respiratory medicine,.2003, p 173,,支气管收缩反射对抗伤害性刺激,气道阻塞,炎症细胞,介质,支气管平滑肌,气道阻塞、咳嗽、咳痰,有害物质（尼古丁等）,vagus,气道粘液、纤毛功能受损,15,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,,COPD发病机制：迷走神经张力增高,迷走神经张力逐渐升高引起COPD症状,健康,粘液纤毛功能不全,炎症,阻塞,并发症(急性加重, 肺气肿, 肺心病、肺癌等),,,,,,咳嗽,咳痰,呼吸困难,健康状况下降,COPD症状,持续刺激迷走神经,,,,,,,,迷走神经,粘膜下腺,副交感神经,ACh,副交感神经节,,,,,,,,,,,,,,,,气道上皮,,C.N.S.,,,ACh,ACh,,,,,,,M受体,,,,,,,,,,,神经节,喉,食管 传入,C纤维,A-纤维,,,感觉器受体,,刺激 (例如：吸烟),,,气道的胆碱能神经控制,胆碱能性气道收缩是引起气体陷闭的主要可逆机制,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常,吸烟者,COPD,,,0.0,,0.1,,0.2,,0.3,M3-受体蛋白,M3/actin OD 比值,,,,,,,,,,,,,,,,Caramori G et al,COPD患者肺部的M3受体增加,,p<0.05,,,,,,p<0.05,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胆碱能神经,乙酰胆碱,+,M3,气道平滑肌细胞,毒蕈碱自身受体,噻托溴铵显著减少小气道闭合率,人体肺精密切片显微录像+图像分析 细支气管<2mm内径,Graham Sturton et al,,,,,,,,,,,,,对照,,,,,,75,,100,,,,8,,7,,6,,5,,4,,3,-log [卡巴胆碱(M)],% 收缩,0,25,50,,,对照,卡巴胆碱,,,,,,,,,,,,,+噻托溴铵 (0.3nM),+噻托溴铵(0.3nM),Hasegawa M et al. Thorax 2009; 64: 332-338,Responders with > 20% increase FEV1 Response increases for smaller airways,% 气道内层管腔面积增加,Airway Generations,(2 mm diameter),% increase in intraluminal airway area with tiotropium,Hasegawa M et al: Thorax 2009,噻托溴铵(18μg 每天x 7 天),,COPD 患者,吸气时的高分辨率CT图像,使用支气管扩张剂后,使用支气管扩张剂前,噻托溴铵扩张小气道的作用,24,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,小 结,迷走神经节后纤维终止于气道平滑肌和粘膜下腺。

在持续、低水平迷走神经刺激下，静息气道得以保持一定的“张力”迷走神经兴奋使乙酰胆碱释放，并与气道平滑肌细胞和粘膜下腺杯状细胞上的M3受体相互作用 ，导致平滑肌收缩、支气管狭窄及粘液生成和分泌胆碱能神经高张力对于COPD气道狭窄起到重要作用，是COPD气流受限的主要可逆部分，这也决定了抗胆碱能药物在COPD治疗中的重要地位,内 容,长效支气管扩张剂指南推荐的COPD一线基本治疗药物,I: 轻度FEV1≥80%,II: 中度FEV179-50%,III: 重度FEV149-30%,IV: 极重度 FEV1<30%,避免风险因素;接种流感疫苗,必要时，加用 短效支气管扩张剂,规律使用一种或多种长效支气管扩张剂康复治疗,如果反复出现急性加重，加用 吸入性糖皮质激素,如果出现慢性呼吸衰竭，加用长期氧疗,考虑 手术,Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009),支气管扩张剂是控制COPD症状的最主要措施（A类证据）,27,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,噻托溴铵 PM (n=35),,,,时间 (小时),9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM,噻托溴铵 AM (n=37),安慰剂 (n=33),FEV1 (L),,,P<0.01 ，噻托溴铵早晚给药与安慰剂相比,Calverley PMA Thorax 2003;58:855–860,,噻托溴铵24小时持续扩张气道,28,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,噻托溴铵对肺功能长期疗效的研究（UPLIFT),多中心（470个试验点）、多国（37个国家）随机、 双盲、安慰剂对照的平行分组研究2002年12月开始，为期4年共纳入5993名患者,Tashkin DP,et al. N Eng J Med 2008;359:1543,29,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,UPLIFT研究噻托溴铵治疗4年显著降低急性加重的风险,HR = 风险比(95%可信区间),Tashkin DP et al. UPLIFT® Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,30,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,0,月,HR=0.86 (0.78, 0.95)P=0.002 (log-rank test),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,20,30,40,0,6,12,18,24,30,36,42,48,急性加重住院的可能性(%),,噻托溴铵,,,安慰剂,HR = 风险比(95%可信区间),Tashkin DP et al. UPLIFT® Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,UPLIFT研究噻托溴铵显著降低急性加重住院的风险,31,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,UPLIFT研究噻托溴铵降低中度COPD患者急性加重,延长5.6个月P<0.0001,,,,降低20%P<0.0001,Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August.,32,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,UPLIFT研究:未使用维持治疗的患者噻托溴铵推迟出现AECOPD首次出现时间,延长15.9个月P=0.01,33,Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech,Month,,,,,,,,,,,,,0,,,6,,12,18,24,30,36,42,48,0,,改善,*,*,*,*,*,*,*,*,Difference: 2.9 – 4.0 units (P<0.001 at all time points),,,,,,,35,40,45,50,SGRQ 总分 (Units),,,Tiotropium,,,,Control,噻托溴铵治疗4年提高COPD中度患者的生活质量,Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August.,对照组:继续原有治疗;其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA思力华组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABA,,,,0,,12,,24,,36,48,,,1.0,,1.1,,1.2,,1.3,,1.4,,1.5,,1.6,Time (Months),FEV1 (L),,,,,支气管扩张剂前 FEV1,134 ml(P<0.0001),96 mlP<0.0001,,支气管扩张剂后 FEV1,TiotropiumControl,TiotropiumControl,P<0.05 at all time points,噻托溴铵做为初始治疗4年持续改善支气管扩张剂前,后FEV1,Troosters et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467,。