儿童免疫性血小板减少症的诊治课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,免疫性血小板减少症的诊治,山东,省立医院 管国涛,1,1,小儿最常见的出血性疾病，也是最常见的血小板异常性疾病,主要临床特点为血循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，血小板减少引起皮肤、粘膜自发性出血,免疫性血小板减少症,(ITP),2,2024/8/9,小儿最常见的出血性疾病，也是最常见的血小板异常性,定义的修改,I,diopathic,T,hrombocytopenic,P,urpura,(,ITP,),I,mmune,T,hrombocyto,p,enia(,ITP,),2007,强调强调本病,为,自身免疫性疾病,许多患者仅,存在,血小板减少而,临床上并,无真正的出血表现,3,2024/8/9,定义的修改 Idiopathic Thrombo,原发性免疫性血小板减少症,原发性免疫性血小板减少症（,primary immune thrombocytopenia,，,ITP,）,是一种儿童常见的获得性自身免疫性出血性疾病，以短暂或持续存在的血小板减少为主要特点，出血风险随血小板数量减少程度而加剧。

多项研究表明，儿童与成人,ITP,在临床表现和实验室检查上均有明显差异大多患儿呈急性起病且具有自限性，预后良好，出血症状多较轻微或不明显，约半数患儿血小板数量会在诊断后两个月内达正常，近,2/3,患者,3,个月内恢复4,2024/8/9,原发性免疫性血小板减少症原发性免疫性血小板减少症（prima,发病机制,免疫失耐受机制,免疫活性细胞接触抗原性物质时从无应答状态改变为异常应答的免疫状态其间包括免疫提呈细胞，体液免疫和细胞免疫的共同参与但是异常的,T,细胞扩增可能是自身免疫反应的本质吞噬细胞在其表面表达了血小板抗原决定簇并分泌细胞因子刺激，启动了原始,CD4+T,细胞产生特异性克隆是关键步骤，,CD4+Th,细胞参与了自身免疫,B,细胞反应，诱使,B,细胞产生针对血小板表面膜糖蛋白复合物,GPb/a,和,GPb/,等的抗体，导致血小板与网状内皮细胞系统中组织吞噬细胞表面,Fc,受体结合，使血小板被内吞，降解清除另外,T,细胞介导的细胞毒性作用和,NK,细胞也参与了,ITP,发病和持续时间5,2024/8/9,发病机制免疫失耐受机制52023/8/21,发病机制,巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病机制之一。

GPb/a,和,GPb/,等表面抗原同时表达于巨核细胞和前体巨核细胞表面，同样被自身抗体识别从而导致了巨核细胞生成，释放和成熟障碍病毒感染或疫苗接种,70-80%,的患儿在发病前,2-3,周左右有明确的病毒感染史和疫苗接种史病毒感染和疫苗接种诱发了一过性的免疫异常反应（,transit abnormal immune reaction),当机体接触到外来病原后，机体针对这些病原微生物（细菌或病毒）抗原产生的抗体与血小板产生交叉反应，引起血小板一过性的免疫破坏，随着病原体清除，,ITP,病情可获得缓解6,2024/8/9,发病机制 巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病,前驱病毒感染,病因及发病机制,CMV EBV B19,7,2024/8/9,前驱病毒感染病因及发病机制CMV,白百破疫苗,麻疹疫苗,乙脑疫苗,乙肝疫苗,脊髓灰质炎疫苗,国外最常见的是,“,麻疹腮腺炎风疹,”,三联疫苗,（MMR),已报道的可引起,ITP,的疫苗有,8,2024/8/9,白百破疫苗已报道的可引起ITP的疫苗有82023/8,Advisory-Committee on Immunization Practices,(,美国预防接种质询委员会,),现还不能绝对的认为,MMR,就是引起,ITP,的原因,有人认为，可能是两者同时发生的巧合,9,2024/8/9,Advisory-Committee on Imm,10,2024/8/9,102023/8/21,临床表现,多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现。

严重出血较少见，可见内脏出血（消化道、鼻腔等），以颅内出血为表现的严重出血少见11,2024/8/9,临床表现多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现严重出血,12,2024/8/9,122023/8/21,实验室检查,外周血图片 显示血小板计数,100*109/L,，（至少两次），血小板形态可轻度增大急性出血时期或者反复出血后，红细胞和血红蛋白轻度减少，网织红细胞在大出血后可增多骨髓细胞学检查：典型改变提示增生活跃，巨核细胞增多及成熟障碍，建议在应用糖皮质激素进行治疗前进行该项检查血小板相关抗体：是以人类组织相容性抗原（,HLA),类为抗原靶位的抗体，由于除了血小板，该类抗原也表达于其他细胞表面或组织细胞上，尽管这类抗原敏感性高，但是特异性差，不能区分真正的抗血小板抗体与血小板表面非特异性吸附的,IgG,抗体因此意义不大血小板特异性抗体：以血小板膜糖蛋白为抗原靶位的抗体，与前者相比，特异性高但是检测比较复杂TPO:,13,2024/8/9,实验室检查外周血图片 显示血小板计数100*109/L，（,诊断,ITP,的特殊实验室检查,血小板膜抗原特异性自身抗体检测：,MAIPA,（,Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay,）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于,ITP,的诊断。

但实验方法尚待标准化血小板生成素（,TPO,）,可以鉴别血小板生成减少（,TPO,水平升高）和血小板破坏增加（,TPO,正常），从而有助于鉴别,ITP,与不典型再障或低增生性,MDS,幽门螺杆菌检测、,HIV,、,HCV,14,2024/8/9,诊断ITP的特殊实验室检查142023/8/21,至少,2,次化验血小板计数减少，,血细胞形态无异常,脾脏一般不增大,骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍,排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等诊断,ITP,的特殊实验室检查,ITP,国内专家共识（修订）,ITP,的诊断,15,2024/8/9,至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常ITP国内专家共,原发性,ITP,：一种以孤立性外周血血小板数量减少（,100 x10,9,/L,）为特征的免疫性疾病，排除其他可能导致血小板减少的原因,原发性,ITP,强调自发性免疫紊乱所致的独立性血小板减少，缺乏其他相关诱因及异常情况，为排他性诊断继发性,ITP,：除原发性,ITP,以外的所有免疫介导的血小板减少包括,自身免疫性疾病、血液系统其他疾病、胶原蛋白血管疾病、慢性感染、药物诱导等。

由于完全迥异的自然病程和治疗方式，在临床中对于原发性和继发性,ITP,的区分有重要意义目前已经确定与,ITP,发生有关的病原体包括,AIDS,丙肝病毒，,HP,病毒，其感染后引起机体免疫状态紊乱，均被归为继发性,ITP.,分类,16,2024/8/9,原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（100,个，和,/,或,5,个、,观察或选择性治疗,直径,3cm,的小瘀斑，无粘膜出血,三级,中等量出血,，明显的粘膜出血,临床干预使患儿,病情达一,/,二级,四级,粘膜出血或怀疑有内脏出血 紧急临床干预,21,2024/8/9,等级 出血严重程度及生活质量 临床干预一级,但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数,ITP,出血程度的评估方法，均因未进行大样本、前瞻性研究而无法证实其可行性专家组认为，无论处于疾病何种分期，严重,ITP,仅应在有明显临床出血征象的患者中被定,义及早、准确判定个体化出血程度为早期干预治疗提供了依据22,2024/8/9,但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数ITP出血,有症状,出血,PLT 30 x,10,9,/L,是安全的没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平或轻度减少水平。

患儿的临床表现和体征（黏膜出血,提示比较严重的出血）比血小板更重要建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位的较严重的血，不考虑治疗美国血液学会,(ASH),及英国血液学会,(BSH),对儿童,ITP,的治疗指南,认为：,当血小板计数,20,10,9,/L,时,无需住院及药物治疗,24,2024/8/9,ITP治疗的目的 保证患儿的血小板在一个安全的水平,原则：血小板计数,30 x10,9,/L,，无出血表现，且不从事增加患儿出血风险的活动，发生出血的危险性比较小，可不治疗，仅观察随访，若患儿有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应该积极治疗血小板的安全值（欧洲,ITP,诊断指南）,拔牙,/,补牙,30 x10,9,/L,小手术,50 x10,9,/L,，大手术,80 x10,9,/L,正常分娩,50 x10,9,/L,，剖腹产,80 x10,9,/L,ITP,的治疗原则,25,2024/8/9,原则：血小板计数30 x109/L，无出血表现，且不从事增加,糖皮质激素：,ITP,首选,有效：逐渐减量，血小板维持在安全水 平,短期使用；,不能完全减停：强的松,510mg(,成人,),可 保持血小板在安全水平，此剂量可以长期口服；,大剂量地塞米松（,HD-Dex,）,(,亦称脉冲式,),：,2040mg/m,2,，连用,34,天，据报道，成人效果较好，但儿童效果不理想。

糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长期服用激素，孰是？孰非？,26,2024/8/9,糖皮质激素：ITP首选有效：逐渐减量，血小板维持在安全水,静脉输注丙球（,IVIg,）,常用于,ITP,病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；,反复使用,IVIg,，能使血小板稳定在安全水平的不到,10%,；,作用短暂；花费高；用法用量？,剂量为,0.4/,（,Kg.d)x35,天或,1g/(Kg.d)x2,目前国际上推荐后者27,2024/8/9,静脉输注丙球（IVIg）常用于ITP病人急性,一线治疗,1,、糖皮质激素：,国内外学者推荐的指征为血小板计数,3010,9,/L,或伴有明显出血症状或体征患儿泼尼松常规剂量,12mg/,（,Kg.d),最大剂量为,60mg/m,2,.d,初始可选择静脉点滴，待出血倾向改善、血小板有上升可给以口服（等剂量静脉换算）血小板正常后缓慢减量至停药观察若糖皮质激素治疗,2-4,周仍无反应者应尽快减量和停用，并寻找原因目前国际上推崇短期大剂量治疗方法肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松,(40mg/M24d,），联用,4,天，,4,周为一疗程,2,、丙种球蛋白（,IVIg,）,为重度出血或短期内血小板进行性下降选用，其作用机制为中和血小板抗体以及抑制其产生，有效率达到,75%,。

剂量为,0.4,/,（,Kg.d)x35,天或,1g/(Kg.d)x2,目前国际上推荐后者28,2024/8/9,一线治疗1、糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松(,促血小板生成药物,-,重组人血小板生成素（,rhTPO,）,-,艾曲波帕（,Eltrombopag,）,-,罗米司亭（,Romiplostim,）,起效快（,1-2,周）,个体化维持治疗,ITP,的二线治疗,-1,29,2024/8/9,ITP的二线治疗-1,rhTPO,在儿童,ITP,中的应用,郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症,25,例临床观察,入选标准：,年龄,-14,岁（,n=25,）；血小板计数,1010,9,/,，且存在 活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效；,用法：,rhTPO,皮下注射,300U/kg,，疗程,14d,；,主观察指标：,安全性：肝肾功能等；,有效性：参照,ITP,疗效标准（,CR,，,R,，,NR,）,郑杰，吴润晖等,.,中国实验血液学杂志,.2014;22(2):393-398.,30,2024/8/9,rhTPO在儿童ITP中的应用郑杰等应用重组人血小板生成素治,rhTPO,在儿童,ITP,中的应用,疗效：,OR 76%,（,19/25,）；,CR 44%,（,11/25,）；,R 32%,（,8/25,）；,起效时间：,4d(1-11),达峰时间：,12d(7-15),中位峰值,7110,9,/L(14-439),TPO,治疗结束后，,18,例患儿再次给予,IVIG,例,TPO,停药,1,周内使用,IVIG,，,R 50%,（,1/2,）,16,例,TPO,停药,1,周后使用,IVIG,，,OR 69%,（,11/16,）,郑杰，吴润晖等,.,中国实验血液学杂志,.2014;22(2):393-398.,31,2024/8/9,rhTPO在儿童ITP中的应用疗效：OR 76%（19/25,ITP,的二线治疗,-2,Rituximab,（,抗,CD20,单抗）,作用机制,：,能特异性结合并,溶解,CD20+,细胞,，阻止自身抗血小板抗体的产生（,Cooper N,2010,）；,增加,Treg,细胞数量,，改善其功能（,Stasi R,2012,）,美罗华,：,375 mg/m,2,，静脉滴注，每周,1,次，,4,次。

或小剂量,100 mg/m,2,，一般在首次注射后,48,周内起效，多数儿童耐受良好，但可出现血清病使用半年内应注意获得性体液免疫功能低,起效慢,维持治疗有效率高,32,2024/8/9,ITP的二线治疗-2,ITP,的二线治疗,-,脾切除,脾切除的指征,长期、反复出血，激素等药物治疗,1,年以上；,年龄,5,岁以上；,中度出血，病程,3,年以上，,Plt,持续,30 x10,9,/L,内科治疗无效者脾切除前必须对,ITP,的诊断重新评价，只有骨髓巨核细胞高的病人方可考虑33,2024/8/9,ITP的二线治疗-脾切除,切脾的弊与利,72%,病人可完全缓解，疗效是肯定的；,切脾：有创；,切脾后严重感染（,15%),致死性败血症,(1%)(,与,ITP,并颅内出血相当,1%),；,其他二线治疗疗效好，避免了切脾；,切脾后,1,年复发率增高，,远期疗效？,34,2024/8/9,切脾的弊与利 72%病人可完全缓解，疗效是肯定的；,ITP,的二线治疗,-,其它药物治疗,免疫抑制剂及其他治疗,：免疫抑制剂治疗儿童,ITP,的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察硫唑嘌呤（,Azathioprine,）,常用剂量为,2mg/kg.d,，分,23,次口服，根据白细胞计数调整剂量。

主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤环胞霉素,A,（,Cyclosporin,）,常用剂量为,5mg/kg.d,，分两次口服，总疗程,3,6,月主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等35,2024/8/9,ITP的二线治疗-其它药物治疗免疫抑制剂及其他治疗：免疫抑制,ITP,的二线治疗,-,其它药物治疗,达那唑（,Danazol,）,常用剂量为,400800mg/d,，分,23,次口服，起效较慢，需持续使用,36,个月主要副作用为肝功能受损，月经减少等长春碱类,目前常用长春新碱,(VCR),每次,1.5mg/m2(,最大量,2mg/,次,),每周,1,次，,4 6,周为一疗程，副作用主要是外周神经病变但长春碱类药物对难治性,ITP,的长期缓解率目前尚无统计学资料36,2024/8/9,ITP的二线治疗-其它药物治疗达那唑（Danazol）36,ITP,的二线治疗,-,其它药物治疗,重组干扰素,-2,b(rIFN,-2,b),：,IFN,对部分顽固病例有效，剂量为每次,5,万,10,万单位,/kg,，皮下或肌内注射，每周,3,次，连用,3,个月不良反应主要有流感样症状、消化道症状、肾功能损害和骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗,IFN,抗体或自身抗体，发生免疫性疾病。

其他：,氨苯砜（,dapsone,）、雷帕霉素（,sirolimus,）、吗替麦考吩酯（,mycophenolate mofetil,）等,37,2024/8/9,ITP的二线治疗-其它药物治疗重组干扰素-2b(rIFN,ITP,国内专家共识（修订）,ITP,疗效标准,完全反应,(CR),：治疗后血小板数,10010,9,/L,且没有出血,有效,(R),：治疗后血小板数,3010,9,/L,并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血,无效,(NR),：治疗后血小板数,3010,9,/L,或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血,在定义,CR,或,R,时，应至少检测两次，其间至少间隔,7,天,38,2024/8/9,ITP国内专家共识（修订）ITP疗效标准完全反应(CR),ITP,国内专家共识（修订）,ITP,疗效标准,复发：,指以下情况之一者：若患者原来为完全缓解，当血小板数低于正常者或者出血者，若患者原来为部分缓解，当血小板数低于,30 x10,9,/L,或者血小板数增加不到原来的两倍或者有出血糖皮质激素依赖：,是指患者需要继续或者反复给予糖皮质激素至少,2,个月，以维持血小板在,30 x10,9,/L,以上者。

关于治起效时间：国家儿童,ITP,工作组定义为从开始治疗到达到,CR,或者,R,的时间，并建议在定义,CR,或者,R,时，应至少检测两次，期间至少间隔,7,天，在定义,NR,或者复发时，应至少检测两次，其间至少间隔,1,天39,2024/8/9,ITP国内专家共识（修订）ITP疗效标准复发：39202,须急症处理的患者：,约,10%,的,ITP,的患者可出现严重甚至危及,生命的出血因此重度血小板减少（血小板,3010,9,/L,）且伴胃肠道、泌尿生殖道、中,枢神经系统或其它部位活动性出血和近期需,行手术治疗的患者需要将血小板数量迅速提,高至安全水平40,2024/8/9,须急症处理的患者：402023/8/21,急症处理的手段,对于病情十分危急须立即提升血小板的患者应,给予随机供者的血小板输注同时应给予大剂量静,注丙种球蛋白（,HDIVIg,）和,(,或,),大剂量的皮质激素,静脉（如甲基强的松龙冲击）治疗在上述治疗效果不显著，且出血进行性加重危及,生命的情况下，可考虑行急诊脾脏切除手术41,2024/8/9,急症处理的手段412023/8/21,血小板输注应用及时机,对象：需要急诊手术、高风险的出血、或活动性中枢神经系统（,CNS,）、泌尿生殖系统出血的血小板减少患者需要立即升高血小板,对于有出血症状的患者，血小板,20 x10,9,/L,需给予血小板输注，对于无出血症状的患者，血小板,10 x10,9,/L,需给予血小板输注,42,2024/8/9,血小板输注应用及时机 对象：需要急诊手术、高风险的出血、或活,转 归,儿童,ITP,大部分呈急性、自限性过程，据美国血液协会（,American Society of Hematology,，,ASH,）统计，不予治疗的儿童病人血小板好转占,83%,，在,6,月内恢复的儿科病人占,70-80%,。

然而有一小部分病人血小板持续低于,2010,9,/L,，伴有一个以上部位出血，称之为重症,ITP,，这部分病人往往对治疗的反应不佳,43,2024/8/9,转 归 432023/8/21,44,2024/8/9,442023/8/21,。