第八章 细胞周期及调控.doc

第八章 细胞周期及调控内容简介 1第一节 细胞周期 2一、细胞周期时相 2二、人体细胞的动态分类： 5第二节 细胞分裂 6一 、有丝分裂 6二、 早期对酵母细胞周期的研究 20三、 CDK 和 Cyclin 在细胞周期调控中起关键作用 22四、 CDK 活性的调节 26五、 细胞周期运转的调控 32内容简介细胞增殖 (cell reproduction) 是一切有机体生长、繁衍的基本方式一个成年人大约拥有１００万亿个细胞，这些细胞均起源于一个受精卵受精卵经过不断的分裂、分化，最后形成完整成熟的个体这是一个在细胞自我调控下的增殖过程早在 100 多年前，人们就已经了解到细胞是通过分裂进行增殖的然而，直到最近 20 年，随着细胞和分子生物学的兴起，科学家们才对细胞增殖调控的分子机制的研究取得了重要进展 　　　本章主要介绍细胞周期、细胞分裂及细胞周期运行过程中的调控 第一节 细胞周期 　　人们认识细胞增殖是从观察细胞分裂（ cell division ）的形态开始的在细胞增殖过程中人们首先看到了细胞的分裂和“静止”两个时期，并称之为分裂期（ mitosis ）和分裂间期 (interphase) ，分裂期简称 M 期。

同时可以看到细胞在增殖过程中是呈周期性的 1953 年 Howard 等提出了细胞周期（ cell cycle ）的概念，认为细胞从上次细胞分裂结束到下一次分裂结束的过程称为一个细胞周期细胞周期又称细胞生活周期（ cell life cycle ）或细胞繁殖周期（ cell reproductive cycle ），即由原来的亲代细胞（ mother cell ）经过物质准备和积累，完成细胞分裂形成子代细胞（ daughter cell ）的循环过程 一、细胞周期时相 1 、细胞周期各时相 　　早就知道遗传物质 DNA 的复制应当是细胞最重要的活动之一，但在细胞周期的那一时段进行的复制呢？ Howard 等人（ 1953 ）用 32 P 标记的方法观察蚕豆根尖实验表明，复制活动并非像以前认为的那样发生在有丝分裂期，也不是充满整个分裂间期，而是在间期的一定时段进行的现在把这一时段称作 DNA 合成期（ DNA synthesis phase ）即 S 期又了解到在 S 期的前后分别有时间间隔（ Gap ），在 M 期之后 S 期之前的间隔叫做 G 1 期（ Gap 1 phase ）；在 M 期之前在 S 期之后的叫做 G 2 期（ Gap 2 phase ）。

显然，在复制和分裂这两个重大事件发生之前都要有一个准备时间， G 1 期是准备细胞分裂的时期，而 G 2 期是准备复制的时期这样人们明显的看到细胞周期有四个时段，它们是 G 1 期、 S 期、 G 2 期和 M 期（图 8-1 ） 　　对所有真核生物而言，细胞周期的不同时相高度精确地协调着细胞必须递次地经过细胞周期的不同时相，在完成上一个时相内的事件后，才有可能进入下一个时相 , 它们有秩序的运转使细胞增殖 这一过程中的任何缺陷将导致染色体发生变异，染色体或部分染色体可能丢失、重排或非平均地分配到子代细胞中，这种染色体变异常见于肿瘤细胞 　　然而，不同种类细胞的细胞周期时间有很大的差异比如小鼠食管细胞周期时间是 115 小时，而小鼠十二指肠细胞仅 15 小时进一步研究表明，这种细胞周期时间上的差别主要取决于 G 1 期的长短如上例，小鼠食管上皮细胞 G 1 期长达 103 小时而十二指肠细胞 G 1 期仅为 6 小时而 M 期的时间各细胞之间相差不大，常常是在半小时左右但一般来讲，在多数哺乳动物细胞中，细胞周期的时间为 10 ～ 30 个小时 2 、细胞周期各时期的主要活动 　　复制和稳定的遗传应当是生命最本质的现象，作为生命载体的细胞主要行使的也是复制和遗传这两种功能。

这两种功能是在细胞周期的 S 期和 M 期实施完成的实际上 G 1 期主要是为 S 期做准备，而 G 2 期主要是为 M 期做准备 图 8-1 细胞周期的四个连续时期（引自 Karp,2002 ） 　　（ 1 ）、 G 1 期 　　G 1 期，又称合成前期，是细胞分裂后子代细胞进入的第一个时期该期开始合成细胞生长所必需的各种蛋白质、糖类和脂类等物质 　　（ 2 ）、 S 期 　　S 期，即 DNA 合成期，是细胞生命活动的重要时期 S 期的初期急剧合成 DNA 聚合酶和四种脱氧核苷酸，然后主要合成 DNA ，同时也合成组蛋白和 DNA 所需要的其它酶类 　　在 DNA 复制时，一般常染色质 DNA 的复制早于异染色质 DNA 的复制；能转录的 DNA 复制早于不能转录的 DNA 复制； GC 含量高的 DNA 复制早于 AT 含量高的 DNA 复制合成后的 DNA 立即和组蛋白结合，形成核小体串珠结构 S 期 DNA 的精确复制为 M 期的遗传物质的平均分配打下了基础 DNA 的复制一旦发生错误，可导致畸形细胞的产生 　　（ 3 ）、 G 2 期 　　G 2 期，即合成后期该期细胞核内的 DNA 含量已经增加一倍，主要合成大量的 ATP 、 RNA 、蛋白质等，为进入 M 期做准备。

　　（ 4 ） M 期 　　M 期，即细胞分裂期，和 S 期一样是细胞周期的重要时期该期发生大量的变化，主要有 RNA 合成停止，蛋白质合成减少；细胞染色体凝集，高度螺旋化；出现纺锤体；染色体分离，平均分配到两个子细胞中因为 M 期要保证细胞遗传物质平均分配到子细胞中去，避免遗传失衡使细胞畸变根据其变化，又人为地划分为前期（ prophase ）、前中期（ prometaphase ）、中期（ metaphase ）、后期（ anaphase ）、末期（ telophase ）和胞质分裂（ cytokinisis ）（图 8-1 ） 　　3 、细胞周期各时期 DNA 含量 　　在细胞周期中复制和分裂这两个事件导致了各时段 DNA 含量的差异在细胞周期中复制和分裂虽然在时间上有间隔但在事件发生上是有因果关系的两个连续的过程除了个别细胞比如果蝇唾液腺等细胞外，细胞周期的 S 期发生后细胞就会走向 M 期也就是说，在一般情况下， DNA 复制必然导致细胞分裂而分裂后的细胞却不一定走向复制，它们可能走向分化、衰老或死亡这样看来成熟个体的体细胞一般都停留在 G 1 期，我们常见的物种染色体或 DNA 含量的表示，是指该物种 G 1 期细胞染色体或 DNA 的含量。

G 1 期细胞是亲代分裂而来的子细胞，由于它含有来自父母本的两套基因组，所以我们用 2C 或 2n 表示它的 DNA 含量，用 2n 表示它的染色体含量在 S 期， DNA 逐渐复制，所以细胞 DNA 的含量逐渐增加，从 2C 或 2n 增加到 4C 或 4n 因此， S 期的 DNA 的含量是 2C -4C ， G 2 期 DNA 含量是 4C ， M 期 DNA 的含量是 4C -2C （图 8 -2 a ）在减数分裂过程中，细胞只经历了一次 S 期却经历了两次 M 期，第一次 M 期 DNA 的含量是 4C -2C ，第二次 M 期 DNA 的含量是 2C -1C （图 8-2 b ）所以最终产生停留在 G 1 期的子细胞的 DNA 含量只有 1C 或 1n 形成了只含单倍体基因组配子细胞比如 , 某一真核细胞染色体数 2n = 14 ，这时的 DNA 含量是 2C 实际反映的是细胞在 G 1 期的情况 a 有丝分裂中 DNA 含量 b 减数分裂中 DNA 含量 图 8-2 细胞周期各时期 DNA 含量 二、人体细胞的动态分类： 　　根据细胞的增殖能力、分化程度、生存时间，可将人体的组织细胞分为 4 类： 　　1 、 更新组织细胞：执行某种功能的特化细胞，经过一定时间后衰老死亡，由新细胞分化成熟补充。

如上皮细胞、血细胞，构成更新组织的细胞可分为３类： ① 干细胞：能进行增殖又能进入分化过程，有时称 周期中细胞（ cycling cell ） ② 过渡细胞：来自干细胞，是能伴随细胞分裂趋向成熟的中间细胞 ③ 成熟细胞：不再分裂，经过一段时间后衰老和死亡 　　2 、 稳定组织细胞：是分化程度较高的组织细胞，功能专一，正常情况下没有明显的衰老现象，细胞分裂少见，但在某些细胞受到破坏丧失时，其余细胞也能进行分裂，以补充失去的细胞，如肝、肾细胞有时称 G 0 期细胞，又称静止期细胞（ quiescent cell ）、 体眠细胞 　　3 、 恒久组织细胞：属高度分化的细胞，个体一生中没有细胞更替，破坏或丧失后不能由这类细胞分裂来补充有时称终端分化细胞，如神经细胞、骨骼细胞、肌纤维细胞和多型核白细胞 4 、 可耗尽组织细胞：如人类的卵巢实质细胞，在一生中逐渐消耗，而不能得到补充，最后消耗殆尽第二节 细胞分裂　　细胞分裂包括三种分裂方式：无丝分裂（ amitosis ），有丝分裂（ mitosis ），减数分裂（ meiosis ）主要是后两种有丝分裂是细胞的基本分裂方式，而减数分裂是生殖细胞形成过程中的特异分裂方式。

一 、有丝分裂 　　有丝分裂，又称间接分裂（ indirect division ）， 由 W. Fleming (1882) 年首次发现于动物及 E. Strasburger （ 1880 ）年发现于植物特点是有纺锤体染色体出现，子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂方式普遍见于高等动植物 　　有丝分裂是细胞周期的 M 期进行的分裂活动 DNA 复制后的细胞是靠有丝分裂把遗传密码平均准确的传递给子代的这是细胞生命延续的基本保证在光学显微镜下就可以观察到的细胞分裂给人们以强烈的动感效果这不但使人们看到了生命细胞的活力而且意识到调控细胞分裂应当是精密和复杂的而我们目前的论述仍以细胞的形态结构为主 　　很早就有人根据形态学的观察将细胞的有丝分裂过程划分 前期、前中期、中期、后期、末期和胞质分裂六个时期图 8-3 ）   图 8-3 有丝分裂各时期（引自 Karp,2002 ） 　　1 、前期 　　前期是有丝分裂的第一个时期，其主要活动特征有： 　　（ 1 ） 染色质浓缩，实际是线性染色质进一步的螺旋、折叠使之变短变粗，形成可见的早期染色体此时一个着丝粒（ centromere ）上两条染色单体。

　　（ 2 ）在着丝粒处逐渐装配动粒（ kinetochore ）着丝粒是染色体的永久部分，是染色体主缢痕部分的染色质，是由高度重复序列 DNA 构成的 　　（ 3 ）以中心体为核心的微管向四周发射，中心体及其周围的微管一起被成为星体（ aster ）两个星体向两极移动图 8-4 ） 　　（ 4 ）核仁逐渐消失     图 8-4 前期两个中心体向两极移动形成纺锤体（引自 Karp,2002 ）2 、前中期 　　核膜破裂是前中期开始的标志，其主要活动特征有： 　　（ 1 ）核膜破裂，转化为小囊泡 　　（ 2 ）主要由微管构成的纺锤体（ spindle ）在两个星体之间装配形成显然星体参与了纺锤体的装配 　　（ 3 ）染色体继续变短变粗，并剧烈运动 　　（ 4 ）纺锤体开始“捕获”染色体，与染色体侧面的动粒相互作用此时，纺锤体中有两种微管：动粒微管（ kinetochore microtubule ）、极微管（ polar microtubule ）另外再两端还有星体微管（ astral microtubule ）图 8-5 ） 3 、中期 　　从染色体排列到赤道面上到姐妹染色单体开始分向两极的一。