吡罗昔康前药设计与开发论文.docx

吡罗昔康的前药设计与开发xxxxxxxxxxx，xxxxxx摘要：非选择性非甾体类抗炎药吡罗昔康，具有镇痛、消炎及解热作用，广泛用于类风湿 性关节炎、骨关节炎、急性痛风等疾病其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素的生物合成， 从而起到抗炎的作用由于其选择性差，既抑制炎症部位前列腺素的生物合成, 也抑制了对 胃粘膜有保护作用的胃肠道前列腺素的生成, 所以长期应用该类药物可引起胃肠道溃疡、出 血甚至穿孔等严重不良反应, 从而限制了其临床应用降低胃肠道副作用是近年来开发新型 非甾体类抗炎药的基本出发点，其中前体药物及NO供体型NSAID是两个重要的研究方向关键词：非甾抗炎药；吡罗昔康；前药正文非甾体抗炎药（NSAIDs）是临床上治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎 的重要药物，其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素（PGs）的生物合成，从而改 善炎症部位充血、肿胀、疼痛等症状传统的 NSAIDs 选择性差，既抑制炎症 部位 PGs 的生物合成，也抑制了对胃粘膜有保护作用的胃肠道 PGs 的生成, 所 以长期应用该类药物可引起胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等严重不良反应，从而限 制了其临床应用吡罗昔康（Piroxicam ）是美国辉瑞（Pfizer ）公司首先开发和上市的昔康类 非甾体消炎镇痛药。

化学名为2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-l, 2-苯并噻嗪-3- 甲酰胺 1， 1-二氧化物别名炎痛喜康本品口服后迅速吸收，服药 2 h 即可起效，在体内的血清半衰期为 36~45 h， 每日服药 l 次能维持稳态血药浓度其具有较好的解热镇痛抗炎作用，为治疗类 风湿性关节炎、骨关节炎的首选药物自 l979 年引入临床以来，一直是世界医 药市场销售额前 20 名的药物PGs是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放PGs体内的花生 四烯酸经环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的作用转化为PGs吡罗昔康作用 机制主要是抑制COX，减少了 PGs的合成，从而起到抗炎的作用［1-2］已有研 究发现， COX 酶可分为 COX-l、 COX-2、 COX-3（COX-lb） 三种同工酶 COX-l 是生理结构酶，主要分布在胃肠及肾等脏器，其通过多种机制调节外周血管张力， 维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能 COX-2 和 COX-3（COX-1b） 是病理诱导酶，主要存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞 和巨噬细胞在外界刺激因子的作用下，促使炎症介质前列腺素的合成并引起炎 症反应、发热和疼痛。

大多数 NSAIDs 的治疗作用要归功于其对 COX-2 的抑制， 但其不良反应则来自其对C0X-1酶的抑制C0X-1酶介导催化合成的前列腺 素具有消化道粘膜保护作用，长期使用 NSAIDs 会产生严重的胃肠溃疡、胃肠 出血等副作用欧洲药品管理局（EMEA）于2006年9月启动了对该产品的风险/效益评估 程序，因为 EMEA 发现吡罗昔康的胃肠道和皮肤系统的安全性较同类其他产品 低 EMEA 下属的人用医药产品委员会得出结论认为：炎痛喜康不应再用于急性 疼痛和炎症的治疗，只能在有治疗慢性疼痛和炎症经验的医生指导下使用；仍可 用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但不作为一线 药品使用；使用剂量应限制在每天不超过 20 毫克因此，开发安全、有效、副作用小的非甾体药物为临床上所急需，降低胃肠 道副作用是近年来开发新型 NSAID 的基本出发点，其中前体药物及 NO 供体型 NSAID 是两个重要的研究方向1. 前药前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本 身没有活性的生物可逆的衍生物，但体内经酶或化学作用下可以释放出具有生物 活性的原药，从而发挥预期的药理作用。

在药物的发现和发展过程中，前药已经 成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手 段目前在世界范围内批准上市的药品中有5%〜7%可以归类为前药，并且在 新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视前药分为载体前药、协同前药与生物前体前药三大类本文主要介绍吡罗昔 康的载体前药与协同前药载体前药的结构通常由原药和载体两个部分组成载体前药设计是在原药最 适宜的功能基上键合载体分子，这个键合过程（一般是成酯、成醚、成盐等）要 求能够简便和高效合成，在体内又能完全逆转以释放原药，而且在体内前药与载 体都没有明显的生物活性，键合形成暂时的化学结合物，改变或修饰了原药的理 化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥 作用，因而降低了消化道的副作用协同前药(mutual prodrug)是指一个前药分子水解后释放出两个不同的活性 分子，且两个活性分子在某种疾病治疗中具有协同效应协同前药是将两种药物 的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的前 药或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、 发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。

2. 前药设计前药的设计通常为提高原型药物的水溶性等理化性质，或改善原药吸收效率 代谢稳定性等吸收、分布、代谢、排泄特性，或降低原药的毒副作用等 [3]前 药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结 构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮 型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既 保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点前药(prodrug)原理系 指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物，在体内经酶促或非酶促反应 释放出原药而发挥疗效，其目的在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减 小毒副作用，促使药物长效化，掩饰不适臭味等吡罗昔康分子结构中含有-0H及碱性N原子，因而常利用这些基团可以将 其分别设计成酯类、醚类、NO供体型、盐类等前体药物2.1 酯类前药成酯在前药的应用中是最广泛的，将近 49%的上市药物在体内是通过酶的水 解来激活的酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常 通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的在体内，酯键可以很容易的被血液、 肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。

酯类前药在体内可均匀缓慢 释放，避免了吸收快、排泄也快的“峰谷效应”羟基一般很容易酯化，成酯后极性降低，亲脂性增加，容易通过脂质膜而易 被胃肠吸收、进入组织细胞和通过血脑屏障，且羟基亦被保护，不易结合而迅速 排出成酯后改变了油水分配系数，促进药物的吸收此外还能根据组织中某些 酶的含量的差异，利用羟基的酯化来提高选择性，增加药物在特定器官或组织中 的浓度，改善药物的疗效，降低副作用吡罗昔康的胃肠道反应主要是由于其存在游离的羟基导致的，其酯类前药由 于不存在游离羟基，减少了对胃黏膜的刺激性酯类前药在胃肠中稳定，在血浆 中经血液酯酶转化成原药，胃肠副作用明显小于原药目前已开发出来的吡罗昔 康酯类前药有辛诺昔康、屈恶昔康、吡罗昔康特戊酯等辛诺昔康 吡罗昔康特戊酯 屈恶昔康2.2醚类前药根据羟基的化学性质还可以制备缩酮或易水解的醚来提高其亲脂性，并使羟 基得以保护这类化合物极易水解转化为原药，因此也常被利用作为前药同成 酯一样，成醚也可以增加亲脂性，保护羟基，减少胃肠副作用目前已开发出来 的吡罗昔康醚类前药：安吡昔康安吡昔康2.3 NO 供体协同前药传统的 NSAIDs 和 COX-2 选择性抑制剂临床应用极为广泛，但严重的胃肠 道和新近发现的心血管不良反应限制了它们进一步的应用。

一氧化氮(NO)供体 型NSAIDs (NO-NSAIDs)的研发是近年来减少NSAIDs和COX-2选择性抑制剂 不良反应的重要策略，此类药物既具有NSAIDs的抗炎、镇痛作用，又具有NO 介导的胃肠道和心血管保护作用 NO-NSAIDs 是一类新合成化合物，由传统NSAIDs通过芳香基或脂肪基以共价键键合的NO供体连结而成（NO-连接基 -NSAIDs）［4］NO-NSAIDs 的设计思想是基于 NO 和 PGs 在胃肠道的功能具有类似性和 互补性，将具有 NO 释放性质的基团直接偶联或通过连接基团引入到传统的 NSAIDs分子中，生成物在体内释放NO和原药NSAIDs，补充的NO可以减少 或消除NSAIDs抑制胃肠道PGs生物合成所引起的副作用［5］由于NO在胃肠 道系统中具有与 PGs 相同的保护作用，如刺激黏液分泌、维持黏膜血流、抑制 白细胞黏附和激活及调节生长因子等，所以此类药物在发挥其抗炎、镇痛作用的 同时，可减少或消除 NSAIDs 引起的胃肠道不良反应［6］ 大多数 NO-NSAIDs 的合成主要利用NSAID分子中的羧基与含有羟基或酚羟基的NO供体部分（包 括连接基团）通过酯键连接而成。

将一些传统的 NSAIDs 制备成 NO-NSAIDs 如亚硝酸酯和硫代亚硝酸酯并将 它们与其原药在抗炎及对胃粘膜保护等方面进行比较结果表明， NO-NSAIDs 的抗炎活性大体与原药相当，而对胃损伤程度仅为原药的3%〜50 %，而且将它 们与原药合并给药时，NO-NSAIDs能对原药产生的胃损伤进行修复［7］3. 前药开发由于吡罗昔康对COX的选择性较差，会产生胃肠道反应，开发其前药新显 得尤其重要吡罗昔康的合成是其前药开发中至关重要的一步，原药简便高效的 合成对前药的开发有很大的意义炎痛喜康首次由Lombardino等人⑻于1972年合成很多国家都相继生产 投放市场国内河南开封制药厂于1977年试制成功现已投产本品及其类似物 的合成方法颇多，主要有：苯并噻嗪酮法、N-苄氧羰基N-甲基甘氮酸法及糖精 钠法其中以糖精钠法，原料易得，路线较短，收率较高，成本低廉，为当前国 内外主要的工业生产方法，其反应过程见图 1图1 炎痛喜康的合成将无水糖精钠(I )在DMF(或DMSO)中与a -氯代醋酸醋类缩合成N-0 -烷氧 羰基取代的糖精(II)，再经Gabriel-Colman重排反应得苯并噻嗪化合物(III),将 III与硫酸二甲醋或碘甲烷作用得N-甲基取代物(W),将W与a -氨基吡啶反应即 得炎痛喜康(V)。

如将胺解反应提前进行，按照缩合、胺解、重排、甲基化的顺 序,也可制得本品在上述反应中，化合物W为一重要中间体，它不仅可用于合成炎痛喜康，还 可用于合成同类药物湿痛喜康(Sudoixcam)及异速喜康(Isoixcam )等为了提高化 合物W的收率，Genezr等人曾通过改善重排、甲基化的反应条件，使化合物W的 收率达到68.4〜77.9%[9]3.1 辛诺昔康辛诺昔康(cinnoxicam)为吡罗昔康的肉桂酸酯，由意大利Chiesi : Pharma S.P.A公司开发并于1988年4月在意大利首先上市化学名为N-(2-吡啶基)-2- 甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1，1-二氧化物别名肉桂酸吡罗昔康酯由于辛诺昔康不存在游离羟基，可减少对胃粘膜的刺激性吸收后经血液酯 酶转化成吡罗昔康临床试验表明，本品耐受性好，在症状改善和治疗骨关节炎 的疗效方面与吡罗昔康相似，但胃肠道不良反应比吡罗昔康轻用于治疗类风湿 性、风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、急性肌肉骨骼疾病等最新研究表明，非甾体抗炎药抑制COX- I和COX-II的差异决定了它们产 生副作用的程度，(2)对COX-II无选择性,因而更易导致上消化道副作用。

鉴 于(2)的 4-位烯醇式羟基引起胃肠道损伤，对其进行化学结构修饰显得十分必要 临床评价结果表明， (1) 的毒性明显低于(2)，安全性高，耐受性好不仅具有抗 炎镇痛作用，还对血小板。