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基因印记与遗传性疾病原文地址:朱喜科 王振宇 李强 作者单位：110004 沈阳，中国医科大学第二临床学院遗传研究室（朱喜科），中心实验室（李强），基本医学解剖教研室（王振宇） 通信作者：朱喜科 E-Mail: [摘要] 基因印记是等位基因依赖双亲性别体现的不符合孟德尔遗传定律的特殊遗传现象基因印记异常调节可引起某些遗传性疾病在人类染色体11p15.5和15q11-13存在两个印记基因汇集区，两个区域的基因印记异常调节引起前者为贝-威综合征，后者为普-威综合征和安格尔曼综合征作者对近来几年在这方面的最新研究进展进行了综述从这些研究成果可以理解此前遗传学不能解释的某些遗传疾病的发病机制，从而为这些疾病的避免和治疗带来但愿 [核心词] 基因印记；遗传性疾病；贝-威综合征；普-威综合征；安格尔曼综合征 Gene Imprinting and Genetic Diseases Zhu Xike Wang Zhenyu Li Qiang Laboratory of Medical Genetics, Central Laboratory; The Second Clinical College, China Medical University, Shenyang 110004, China. E-Mail: The Department of Anatomy, The Basic Medical College, China Medical University, Shenyang, 110001, P.R.China [Abstract] Gene imprinting is a special genetic phenomenon out of line with Mendel’s law, in which the transcription and expression of alleles depend on parental sex. It was reported that abnormal adjustment of gene imprinting may result in some genetic diseases. There are two clusters of imprinting genes in human chromosome, one is 11p15.5 related to Beckwith-Wiedemann syndrome and another is 15q11-13 related to Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome. This paper reviewed the research progress in these fields. These studies provide important basis for understanding the mechanism of causing the genetic diseases that could not be explained by previous genetics and for preventing and treating the genetic diseases. [Key words] gene imprinting; genetic disease; Beckwith-Wiedemann syndrome; Prader-Willi syndrome; Angelman syndrome 1 介 绍 高等动物的基因组为两倍体，受精卵从双亲中各继承了一套基因组。

每一种常染色体均为双拷贝，父源和母源常染色体基因都能有均等的机会体现或受到克制，这是孟德尔遗传定律的基本要素上世纪90年代开始，发现了不符合这个定律的遗传现象某些基因呈单等位基因体现，即父源与母源的基因拷贝不能同步体现，并且，父源或母源等位基因通过某种特异的基因修饰机制，特异性地克制另一母源或父源染色体等位基因体现例如：胰岛素样生长因子2基因（insulin-like growth factor 2, IGF2）只体现源自爸爸的等位基因，母源等位基因被克制相反的例子，胰岛素样生长因子2受体基因（insulin-like growth factor 2 receptor, IGF2R）为源自爸爸的等位基因不体现，只体现母源等位基因这种现象也许是在父母受精卵形成过程中，特异性地对源自爸爸或源自妈妈的等位基因做一印记使其只体现父源或母源等位基因这种现象被称作基因印记（gene imprinting）或基因组印记（genomic imprinting） 临床上很早就发现父源和母源等位基因不均等体现的类似基因印记的现象，如睾丸性畸胎瘤和卵巢性畸胎瘤睾丸性畸胎瘤细胞的两套基因组都是来自孤雌生殖发生的父源染色体，体现为肿瘤无胎儿成分。

而卵巢性畸胎瘤细胞有两套雌核生殖发生的母源基因组，肿瘤有胎儿成分这阐明，人类在发育初期来自父母双方的基因组也不是均等的，也有基于父母性别的类似基因组印记现象的存在 基因印记的机制目前还不完全理解，从到目前为止的研究成果看，与DNA的甲基化[1～3]，染色质构造的变化[4]，DNA复制时机的变化[5]和非编码RNA的调节作用[6]有关 目前，有关基因印记的研究已成为分子遗传学的一种重要领域，已有数十个印记基因被发现和克隆已发现这些基因与机体发育的许多方面有关，如胎儿发育和胎盘生长，细胞分裂和个体行为因此，正常印记模式的变化在临床上会引起许多疾病本文简介基因印记在人类遗传疾病发生中的作用的最新研究进展 2 与遗传疾病的关系 目前已知的大多数印记基因都是与生长和分化有关的基因由于印记基因是父源或母源单等位基因体现，基因体现产物量在影响该基因功能方面有重要意义印记基因引起疾病重要表目前两个方面，一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（loss of imprinting, LOI）；二是印记基因的另一拷贝等位基因异常导致该基因失活，而非印记基因是两等位基因同步失活引起疾病 下列现象浮现可怀疑其致病基由于印记基因。

①遗传形式和父母的性别有关，例如，胰岛素依赖性糖尿病是父源等位基由于致病基因的时候发病，异常源自妈妈等位基因的时候不发病因素也许是这个致病基因源自爸爸的体现，源自妈妈的不体现②父源二体型或母源二体型引起的疾患例如：西拉综合征（Silver-Russell syndrome）为7号染色体父源二体型，就是说7号染色体的两条都是源自爸爸，无源自妈妈的7号染色体因此，此病也许是由于源自妈妈等位基因不能体现，而全无妈妈等位基因体现产物所致③由遗传不均一性消失而偏向母源染色体增多或偏向父源染色体增多性癌症例如：母源选择性11号染色体缺失所引起的小儿肿瘤，其因素也许为母源等位基因体现的抑癌基因不能体现而致肿瘤发生目前发现许多疾病的发病与基因印记有关本文重点简介目前为止研究较充足的贝-威综合征，普-威综合征和安格尔曼综合征 2.1 贝-威综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS） BWS是以巨大舌，脐膨出和生长过剩为三大重要特性的先天性疾病，同步伴有内脏肿大（重要为肝、肾和脾的肿大），出生时低血糖，单侧肥大（身体的一侧生长过剩）等生长异常发病率为0.07%，无性别差别，85%为散在发病，15%为家族性遗传，符合常染色体显性遗传[7]。

家族性遗传为妈妈单侧遗传，因此显示了和基因印记有关[8]BWS致病基因尚不完全清晰，已经懂得BWS的致病基因位于第11号染色体短臂15.5区域（11p15.5）[9]，在这个基因组区域，IGF2、H19、INS、KvLQT1、LIT1和p57KIP2等印记基因汇集存在，其中IGF2、H19、p57KIP2和LIT1等基因与机体的发育和分化有关有许多有关它们和BWS有关研究的报道，其中p57KIP2，LIT1作为其致病基因的也许性特别引人注目 p57KIP2为依赖cyclin激酶（CDK）克制剂，在细胞周期的G1/S期与cyclin/Cdk相结合，阻碍其磷酸化过程，使细胞分裂停止于G1期，显示了其在细胞生长和分化上有重要作用[10]这个基由于母源等位基因体现，父源等位基因的体现因印记而被克制[10-12] BWS患者的p57KIP2基因变异浮现率大概在5%～17%[13-16]从变异的特点看，一方面发生变异的患者本人为杂合子，变异是从携带者妈妈遗传而来，这个特点与疾病为显性遗传，也是从携带者妈妈遗传而来的临床事实相一致此外，常为BWS并发症的Wilms瘤有p57KIP2体现低下，也显示了p57KIP2和BWS致病有关[12]。

但是，由于BWS患者p57KIP2基因突变的频率较低，以及p57KIP2基因敲除鼠的体现型未完全展示BWS的症状，阐明仅仅p57KIP2不能解释BWS的致病因素[17]同在11p15.5印记基因汇集区的IGF2和H19也是BWS的也许候选基因，IGF2和H19受一种增强子调节，有互相竞争克制的作用有促生长作用的父源基因IGF2过度体现时，母源有克制生长作用的H19体现，克制IGF2的体现[18]在BWS患者，母源IGF2失去印记状态而体现，发生LOI，其成果是IGF2的体现量比正常多一倍，与父源染色体三体型和二体型致病机制类似这个成果已被IGF2转基因鼠实验所证明[19]近几年有研究报告，在11p15.5区印记基因KVLQT1的内含子内有反义链的转录，被命名为LIT1（long QT intronic transcript 1），为印记基因正常时父源等位基因体现，发现许多BWS患者的LIT1基因既转录父源等位，也转录母源等位基因，显示了LOI[20-22]LIT1的LOI大概占到BWS患者的20%～58%[22]11p15.5印记基因汇集区内的某个单个基因尚不能完全解释BWS的发病，这些基因有共享调节机构的倾向，BWS发病也许是多种基因共同作用的成果。

BWS的发病机制尚有待进一步的研究 2.2 普-威综合征（Prader-Willi syndrome, PWS）和安格尔曼综合征（Angelman syndrome, AS） PWS和AS是两种临床症状和遗传形式不同的遗传疾病，但是，两者的致病因素都与15号染色体长臂11-13区（15q11-13）印记基因汇集区有关 PWS的临床症状重要有肌张力低下、身材矮小、外生殖器发育不良和精神发育缓慢等PWS的大部分患者（约75%）的致病因素为染色体15q11-13缺失，并且，缺失重要发生在父源染色体其他患者（25%）的染色体核型可见母源二体型由此可见，PWS是由于15q11-13父源基因体现的欠缺所引起，与基因组印记的调节有重要关系[23]已经发现，15q11-13区域存在SNRPN等数个印记基因，并且，这些印记基因都是父源等位基因体现，母源等位基因受克制 AS以重度精神发育障碍、步态失调和发作性大笑为重要临床症状已经懂得，其致病因素为与PWS几乎相似的染色体区域缺失AS与PWS不同，大部分患者（75%）为母源染色体缺失，父源二体型占2%，23%的患者为散发病例，由此可推测，AS的发病也与基因印记的调节有关，致病基因也许为母源等位基因体现的印记基因[23]。

从PWS和AS的发病特点可推测，正常时，在父源染色体的15q11-13区域，PWS致病基因转录体现，AS致病基因转录克制另一方面，在母源染色体，PWS致病基因体现受克制，AS致病基因转录体现15q11-13的大概250kb这个区域被称作印记中心（imprinting center, IC），它在调节印记状态及PWS和AS发病上起着重要的作用[24，25]提出IC的理由是由于在15q11-13涉及SNRPN基因的一种区域的缺失，导致本来父源等位基因体现。