氯吡格雷是二磷酸腺苷受体抑制剂.docx

氯毗格雷是二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂，本身并无活性，需经过代谢转化为活性形式， 才能发挥抗血小板作用它在小肠的吸收受到编码P-糖蛋白的ABCB1基因的调控，进入 肝脏后只有15%通过CYP系统代谢为活性产物，约85%经酯酶（主要受CES1基因调 控）代谢转化为无活性的物质排出体外，酯酶不仅可以将吸收的氯毗格雷迅速水解为无活性 的羧酸代谢物，也可将2-O-氯毗格雷和活性代谢物水解为羧酸代谢物在经历CYP系统代谢时，氯毗格雷先由CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19代谢转化为2-O- 氯毗格雷，再经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2B6催化生成具有药物活性的硫醇 衍生物此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的ADP受体P2Y12，使纤维蛋白原无法与 其受体糖蛋白Ilb/ma结合，抑制血小板的活化和聚集CYP2C19基因多态性对氯毗格雷抵抗的影响氯毗格雷在肝脏代谢过程中，CYP2C19酶（由CYP2C19基因编码）起重要作用氯毗格 雷在形成中间代谢产物及最终活性代谢产物的2步氧化过程中分别有45%和20%是由 CYP2C19介导的有研究指出，CYP2C19是氯毗格雷抵抗的独立预测因素。

CYP2C19功能缺失等位基因的影响2006年，Hulot等在研究中首先提出CYP2C19基因多态性可能影响氯毗格雷的疗效：携 带CYP2C19*2功能缺失基因的人群服用氯毗格雷后体内氯毗格雷活性代谢产物的生成减 少，伴有ADP诱导的血小板聚集抑制率的降低Mega等的研究也表明，至少携带一个 CYP2C19功能缺失等位基因的健康受试者其血浆氯毗格雷活性代谢产物浓度，比非携带者 降低32.4% （P< 0.001）2012年有报道在综合检索了 42 016例心血管事件后，也概括得相 同的结论由于CYP2C19功能缺失基因使氯毗格雷对血小板聚集的抑制作用降低，易发 生氯毗格雷抵抗，使得接受氯毗格雷治疗的患者发生ACS及严重不良心血管事件的风险升 高Simon等开展的研究和TRITON-TIMI 38试验也均表明，携带CYP2C19功能缺失等 位基因的患者其心血管事件的发生率比非携带者显著升高Wallentin等的实验研究说明， 携带CYP2C19功能缺失基因的患者接受氯毗格雷治疗30 d的复合终点事件（包括心血管 死亡，心肌梗死及卒中）发生率高于非携带患者（5.7%vs3.8%，P=0.028）。

2013年Mao 等通过一项基于23 035受试患者的meta分析总结得出，CYP2C19基因多态性与使用氯 毗格雷治疗的患者发生不良临床事件的风险显著相关针对我国患者的临床研究也证实，携 带CYP2C19功能缺失等位基因的患者更易发生高血小板反应，且发生氯毗格雷抵抗的风险 增加°Liu等和Qiu等对中国患者的研究都表明CYP2C19功能缺失等位基因的存在对氯毗 格雷的治疗效果有显著影响，且更易引发心脑血管疾病对于韩国 、日本等亚洲国家患者的研究也得出了相同的结论CYP2C19*2基因的影响CYP2C19*2为CYP2C19基因的主要突变体，是氯毗格雷形成活性代谢产物并产生抗血小 板作用的决定因素Trenk等和Kreutz等在研究中发现，CYP2C19*2等位基因携带者体内 对氯毗格雷的代谢活性较非携带者降低，具有更高的血小板活性Giusti等和Shuldiner 等研究显示，接受抗血小板治疗的CYP2C19*2突变者对血小板抑制水平降低，更易发生 心血管缺血事件甚至死亡Singh等的研究也指出，CYP2C19*2基因多态性与增加心血管 不良事件发生风险显著相关然而，有研究表明，CYP2C19*2基因多态性，虽然影响氯毗 格雷的抗血小板反应，但并不影响ACS的临床治疗结果。

中国患者的CYP2C19*2基因与血小板聚集率同样密切相关(P = 0.001)李海蓬和陈菲在 中国患者中进行的实验表明，CYP2C19*2基因多态性与氯毗格雷抵抗存在相关性，是氯毗 格雷抵抗的独立危险因素孙文竹和彭利等的研究表明，携带CYP2C19*2基因的病人服用 氯毗格雷进行抗血小板治疗后，更易发生心脑血管缺血事件CYP2C19*3 和 CYP2C19*17 基因的影响2009年，Lee等对韩国冠心病患者进行的研究发现，CYP2C19*3基因是氯毗格雷抵抗发 生的独立预测因素有研究表明，氯毗格雷在体内的活性还受到CYP2C19*17等位基因的 遗传调控；携带CYP2C19*17的患者使用氯毗格雷后，可提高其在体内对血小板聚集的抑 制率，且不易发生氯毗格雷抵抗，但出血风险增加Sibbing等在1 524名PCI术后患者 中进行的实验研究发现，经氯毗格雷治疗后，携带CYP2C19*17基因的患者血小板活性被 显著抑制，其中CYP2C19*17等位基因杂合子和纯合子携带者的出血风险分别是未携带者 的1.85倍和3.41倍Tiroch等在研究中发现，接受氯毗格雷治疗后，携带CYP2C19*7 基因的患者发生心肌梗死等临床不良事件的概率降低。

Carlquist等的实验研究也发现， CYP2C19*17基因的存在可以使患者接受氯毗格雷治疗1年后心肌梗死发病率从11.1% 降至 7.0%(P = 0.045)CYP2C19基因多态性主要由两类突变引起：一类是降低酶活性的突变，如CYP2C19*2、*3、 *4、*5、*7、*8等；另一类是增强酶活性的突变，目前仅发现有CYP2C19*17相应地其 表型则有三种，即慢代谢型、快代谢型和中间代谢型慢代谢型个体携带两个降低CYP2C19 酶活性的突变位点，如CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3；快代谢型者则携带两个增强酶活 性的突变位点，如CYP2C19*17/*17；中间代谢型者只携带一个降低或增强酶活性的突变位 点，如CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*1/*17为方便数据归类分析，本研究将 慢代谢型和CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3中间代谢型的患者统称为CYP2C19*2、*3基 因携带者2010年3月12日美国食品药品监督管理局(FDA)发出警示，CYP2C19*2、 *3基因携带者不能有效将氯毗格雷转化为活性产物，故不能象CYP2C19*1基因携带者一 样从氯毗格雷抗血小板的作用中获益。

因此对要服用氯毗格雷的患者需先测定 CYP2C19 的基因型CYP2C19*2、*3基因多态性与心血管事件发生的关系心血管事件发生率在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者之间差异无 统计学意义CYP2C19*2、*3基因型与发生支架植入后血栓的关系与CYP2C19*1型患者相比，CYP2C19*2、*3基因携带患者植入支架后发生血栓的相对危 险度显著增加，在1个月内相对危险度增加了 92%, 6个月以后则增加77%,两组合并后 总的相对危险度增加84%显然，CYP2C19*2、*3基因携带者较CYP2C19*1基因携带 者更容易发生支架植入后血栓，且短时间内的风险更高CYP2C19*2、*3基因型与出血性事件发生的关系出血事件的发生率在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者之间差异无 统计学意义CYP2C19*2基因型是CYP2C19基因的第5外显子在第681位的突变（681G/A），可造 成外显子5'端40 bp碱基缺失，并改变之后的mRNA阅读框架，产生出一个无功能的蛋 白（CYP2C19*2酶）；CYP2C19*3基因型是在第4外显子在第636位的突变（636G>A） 造成终止码提前，产生出代谢功能极低的CYP2C19*3酶。

这两个无功能代谢蛋白难以将 氯毗格雷代谢为活性产物，严重影响氯毗格雷的抗血小板能力有研究报道，在服用氯毗格 雷的急性心肌梗死患者中，CYP2C19基因有突变的患者较野生型患者发生心血管事件的概 率更大，且这个差异在PCI术后患者中更加明显CYP2C19*2 的基因型分布：纯合野生型（GG）；杂合型（GA）；纯合突变型（AA）CYP2C19*2 （c. 681G>A，rs4244285）突变可以显著降低CYP2C19酶的活性，造成氯毗 格雷活性代谢物生成减少，严重影响氯毗格雷抗血小板作用氯毗格雷抵抗现象CYP2C19*2基因突变可能是造成药物代谢异常的影响因素，所以CYP2C19*2基因突变 可能直接影响PCI治疗后氯毗格雷抗血小板后支架内血栓形成本研究结果发现，支架 内血栓患者全部出自携带突变基因的患者，携带纯合野生型基因的患者中未发现明确的支架 内血栓根据支架内血栓在不同基因型的分布可发现，具有CYP2C19*2突变基因的患者， 更易产生支架内血栓将患者分为突变型基因组和纯合野生型基因组后，做生存分析发现， 两组支架内血栓累计生存曲线有差别，纯合野生型的生存时间较长，说明CYP2C19*2基 因突变对于PCI治疗后氯毗格雷抗血小板后支架内血栓形成有一定影响。

中国人群中 CYP2C19*2基因突变率高于高加索人，但支架内血栓发生率未见到有明显的提高，考虑 可能CYP2C19*2基因突变对抗血小板药代谢的影响较高加索人小，这需要加大样本量， 并且进一步对药代动力学及药效动力学研究进行证实患者在体外实验表现出无抑制血小板聚集的作用，这个现象称为氯毗格雷治疗后血小板高反 应性（HTPR）引物名称 引物序列（5,一3C ¥P2C19^ 2 : CC AC；（仃 AT AETCT XCC A A ATG A（（；681 A ,1-^4244285） 反向：TM A（；T（：C（；CACCCTTCTT服用氯毗格雷治疗的CYP2C19*17基因突变心血管疾病患者，其心血管事件发生风险相对 较低，但出血性事件发生风险相对较高表1 CYP2C19基因型及代谢类型基因型代谢类型药物代谢速度CYP2C19^ 17 户 17超快代谢型（UM）超快CYP2CJ9* //* //* 17快代谢型（EM）快CYP2CJ9* //* 2,* //* 3,* 17/* 2,* 17/* 3中间代谢型（IM）中等CYP2C9* 2/* 2,* 3/* 3,* 2/* 3弱代谢型（PM）慢于急性心肌梗死患者以及需经皮介入治疗的患者，基因检测以及通过选择适当的治疗方案，如增加氯毗格雷剂量或改用其他P2Y12受体抑制剂可以帮助携带CYP2C19* 2, * 3等位基 因的患者减少危险。

增加氯毗格雷剂量(600 mg负荷剂量，150 mg・d— 1X 7 d, 75 mg・d —1维持剂量30 d)可以减少不良事件的危险性，但却增加了出血危险也有研究表明在 经皮介入治疗前2 h内600 mg负荷剂量和75 mg维持剂量与传统剂量组相比，心血管事 件和死亡率没有统计学差别普拉格雷(prosugrel)是第三代血小板抑制剂，普拉格雷经过 酯酶代谢后只需一步细胞色素P450的代谢转化为活性代谢物，CYP基因多态性不影响普 拉格雷代谢、血小板抑制以及不良心血管事件的危险性与氯毗格雷相比，普拉格雷可以快 速有效地抑制血小板但出血危险性增加，有研究认为虽然普拉格雷和氯毗格雷的危险因素侧 重面不同，它们的作用近似最近研究表明与传统的双抗血小板疗法相比，将西洛他唑三 型磷酸二酯酶抑制剂)加入氯毗格雷和阿司匹林的三抗血小板疗法可以更好地抑制血小板 的活化、减少死亡和心肌梗死复发的危险性与携带CC型基因的患者相比，携带CT或TT型基因型的患者，急性心梗后1年时不 良心血管事件发生的危险性增加，但在PCI患者中，ABCB1却不是不良心血管事件的独 立预测因素CYP2C19基因在人群中存在多种不连续等位基因，称为CYP2C19基因多态性。

CYP2C19 核苷酸。