《医学遗传学》第九章 线粒体遗传病.doc

《《医学遗传学医学遗传学》》第九章第九章 线粒体遗传病线粒体遗传病第九章 线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心1963 年 Nass 首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在 DNA，同年Schatz 分离到完整的线粒体 DNA(mtDNA)1987 年 Wallace 等通过对线粒体 DNA 突变与 Leber 病之间的关系的研究，提出 mtDNA 突变可引起人类疾病，目前已发现 100 余种mtDNA 突变引起的疾病线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的第一节 线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等2．MtDNA 突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体 DNA 复制与分离程度若有突变的mtDNA 复制率降低，则造成的影响小②突变的 mtDNA 在某一特定组织中存在的数量组织中突变的mtDNA 要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。

因受精卵中无精子的细胞质②当子代所获得的突变 mtDNA 达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显一、线粒体遗传病(一)MERRF 综合征(MIM545000)MERRF 综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐） ，共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状2．发病机理：mtDNA8344G 的点突变引起，该突变使 tRNAlys 发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低3．细胞学表现：具破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体破碎的肌红纤维是指大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将其染成红色4．遗传特性：①该病主要表现在神经细胞和肌肉细胞，一般细胞中 90%的线粒体存在 8344G 突变时，出现典型的 MERRF 症状，突变的线粒体所占比例下降，则症状相应减轻。

②mtDNA 突变比率与年龄的关系20 以下的个体，mtDNA 突变 95%以上时才会出现全部 MERRF 综合征症状，突变为 85%时仍表型正常，而 60 岁以上的个体 mtDNA 突变在63%时就表现中度症状，突变为 85%时表现严重症状这表明，临床症状的表现取决于 mtDNA 突变的比率和线粒体功能这两种因素20 岁以下，线粒体功能强，mtDNA 突变率达到 95%以上时，线粒体产能才低于组织需能的阈值，表现临床症状；随着年龄增大，线粒体功能降低，个体的 mtDNA 突变率在较低值时，线粒体产能达不到组织需能的阈值，表现临床症状这可解释为什么许多 mtDNA 突变的个体早期正常，到一定年龄发病，尔后病情加重5．突变的遗传名称：MTTK*MERRF8344GMT：线粒体基因突变T(第二个)：代表转运 RNA 基因K：赖氨酸MERRF：疾病字母缩略语8344G：DNA 第 8344 位的 G 突变A8344G：mtDNA 第 8344 位 bp 为 A 突变成 G)(二)MELAS 综合征(MIM540000)MELAS 综合征：即线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)1．主要症状：40 岁以前开始出现复发性休克，肌肉组织病变，肌阵挛，共济失调，痴呆，耳聋，乳酸中毒，中风。

少数病人出现阵发性呕吐，周期性偏头痛，糖尿病，眼外肌无力或麻痹，使眼的水平运动受限(进行性眼外肌麻痹，CEPO)但很少见 MELAS 病例有上述全部症状2．发病机理：mtDNA3243bp 的点突变引起，该突变使 tRNAleu 发生结构改变，并使基因和 rRNA 基因下游紧密结合的转录终止子失活，因此 MELAS 的突变降低了转录活性，并改变了线粒体 rRNA 和 mRNA转录的比例(李璞 p.77)3．细胞学表现：①脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集②乳酸中毒的原因是由于异常线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸在血液和体液中累积③中风为可逆性，但具有大脑皮层和脊髓白质损伤，可用 CT 或 MRI检出4．表型的杂质性：①基因突变位点的杂质性：突变可发生在在基因内部多个位点，如3252，3271，3291 等②临床症状的杂质性：同一位点的突变可导致不同的临床症状，不同位点的突变可导致相同的临床症状如5．突变的遗传名称：MTTL1*MELAS3243GTL1 指两个 tRNAleu 基因之一发生碱基突变，为 tRNAleu(UUR)UUR 为 tRNAleu 的密码子，R 表示第三位为 A 或 G。

三) Leber 遗传性视神经病(MIM535000)Leber 遗传性视神经病即 Leber 遗传性视神经萎缩(leber hereditary optic neuropathy, LHON)，为一种罕见的眼部线粒体疾病是以德国眼科医师 Theoder Leber 的名字命名1．主要症状：患者首发症状为视力模糊，中央视力丧失，周围视力仍存在，随后在几个月内两眼同时或相继出现无痛性完全或接近完全的失明，视神经坏死另外还有周围神经的退化，震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低一般在 20~30 岁发病，但发病年龄可从 6 岁至 60 岁存在发病的性别差异，男：女=4：1，原因不详2．发病机理：mtDNA 的基因突变导致呼吸链功能受阻主要有三种突变导致 LHON 的发生(占 90%以上)[突变均为呼吸链复合物的基因，而且这些突变无有累积作用表明患者视力丧失可能是电子传递链功能受阻，而非特异性酶缺陷由于组成电子传递链的多肽链是由 mtDNA 和核 DNA 共同编码的，故核基因也可能增加 LHON 的表达(李璞，p.77)]①MTND1*LHON 11778A，降低了 NAD 关联底物的氧化作用效率，占患者的 50~70%；[11778bp 由 G 突变为 A，使编码 NADH 脱氢酶亚单位4(ND4)中第 340 位高度保守的精氨酸变为组氨酸，从而影响线粒体能量的产生(李璞，p.76)]②MTND1＊LHON 3460A，减少了复合物 1 约 80%的活性；③MTND6＊LHON 14484C，降低复合物 1 的活性。

3．细胞学表现：4．遗传特性突变多为同质性，异质性家族中突变线粒体 DNA 的阈值水平≥70%5．突变的遗传名称：MTND1＊LHON 11778A(G 突变为 A)，MTND1＊LHON 3460A(G 突变为 A)，MTND1＊LHON 14484C(T 突变为 C)四)神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性(neuropathy, ataxia, and retinitis pigementosa, NARP)1．主要症状：发育迟缓，肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退2．发病机理：线粒体 ATP6 基因突变导致3．细胞学表现：4．遗传特性：异质性，突变基因水平达到 70~90%的时候出现临床症状，超过 90%，会发生一种致使的、婴儿期发病的疾病，称Leigh(LS)综合征主要病理学特征为基底神经节和脑干部位神经元的退化体外细胞研究表明 8993G 突变阻止了复合物Ⅴ的质子转位5．突变的遗传名称：MTATP6＊NARP8993G 和 MTATP6＊NARP8993C(五)KSS 病(MIM530000)KSS 病(Kearns-sayre Syndrome, KSS)即慢性进行性外眼肌麻痹。

1．主要症状：进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性另有心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病发病年龄一般低于 20岁，大多数病人在确诊后几年内死亡2．发病机理：①主要是 mtDNA 大片段缺失(＞1000bp)造成的，缺失大小和位置个体间差异很大，有 100 多种，缺失都发生在 H 及 L 链的复制起始区之间，且缺失侧翼有同向重复序列最常见的是 8468bp~13446bp 之间的 4977bp 的缺失，侧翼同向重复序列为 13 个碱基(5’-ACCTCCCTCACCA)，约占 KSS 病例的 1/3该缺失的断裂点位于 ATP8和 ND5 基因内，并伴随间隔结构和 tRNA 基因的缺失最大片段的缺失是 15945bp~5786bp 之间有 10kb 的缺失大部分患者的缺失范围在 1.3~7.6kb 之间缺失的大小和部位不决定临床症状，但缺失的不同组织中的分布决定临床症状②mtDNA 点突变，占少数病例如 8344bp tRNALys 和 3242bp tRNALeu3．细胞学表现：KSS 的病情严重性依赖于异质性的程度和 DNA 结构发生改变的线粒体基因组的组织分布当肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于 85%时，可发生所有 KSS 的临床特征。

在异质性处于较低水平时，进行性眼外肌麻痹是主要症状当缺失或(和)复制的线粒体基因组在造血干细胞中大量存在时，就会表现出一种致命且早发的疾病，称 Pearson 综合征(PS)PS 的主要特点是血细胞不能利用铁来进行血红蛋白的合成，从而引起缺铁性贫血当存在缺失的线粒体 DNA 分子在某一组织中的含量非常高时，由于线粒体部分 DNA 包括 tRNA 基因的丧失，能量的产生就会急剧下降同样，当含有复制的线粒体基因组增加时，线粒体基因包括 tRNA 基因的过度表达将会导致氧化磷酸化(OXPHOS)亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合物的组装4．明显的母系遗传特性KSS 并不表现出特定的母系或核基因遗传方式然而，这些症状表明它是一种线粒体疾病大多数的 KSS 病例是散发的，但不能排除由无症状的母亲遗传而来这种可能性5．突变的遗传名称：二、核基因突变引起的线粒体疾病每一个核 DNA 编码的线粒体蛋白在其 N-末端通常有一 15～30个氨基酸组成的序列，称为靶序列(target sequence)靶序列结合粒体外膜表面的受体上线粒体受体促使蛋白质从外膜进入膜间隙或通过接触位进入基质进入线粒体后，核编码蛋白行使众多的功能，包括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、通过氧化磷酸化产生 ATP、调节线粒体对铁的摄人、控制线粒体 DNA 的复制、维持线粒体 DNA 结构的完整性等等。

由核基因突变导致的线粒体功能损害比较少见，但是目前这种缺陷的发生率在逐渐增加一)线粒体蛋白输入缺陷丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)是线粒体基质中的一种多酶复合体，具有丙酮酸脱羧酶(E1)、二氢硫辛酸乙酰基转移酶(E2)和二氢硫辛酸脱氢酶(E3)活性PDHC 的 El 组成部分是由两个 Elα 亚单位和两个 E1β 亚单位组成的四聚体 PHDAl 基因编码 Elα 亚单位，位于Xp22．1在一些二氢硫辛酸脱氢酶活性降低的病人中，突变分析显示 PHDAl 等位基因均有碱基替换氨基酸的变化位于 Elα 靶序列内，突变结果可能使 Elα 转入线粒体基质出现障碍这种致死性的 X 连锁隐性遗传病其临床表现为眼部异常和中枢神经系统退变鸟氨酸氨基转移酶(OAT)是一个单体性线粒体基质酶，催化鸟氨酸和谷氨酸 γ-半醛之间的相互转化OAT 活性的缺陷会引起脉络膜和视网膜变性而导致成人失明这一现象称作脉络膜和视网膜的回旋萎缩(GACR)，其遗传。