系统性硬化的诊治（广州）邹和建.ppt

系统性硬化的诊治复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 国际硬皮病临床与研究协作网（inSCAR）邹和建 2011年5月21日l系统性硬化（Systemic Sclerosis，SSc）是一种以皮肤和内脏器官广泛纤维化为特征的自身免疫性疾病定 义分类和命名－硬皮病是否存在内脏受累是区分LS、SSc的关键分类和命名－局灶性硬皮病LS的临床特点l病变仅限于皮肤，或皮下组织、关节及周围神经受累l皮肤损害往往有比较明显的界限l并不是所有患者皮肤均硬化LS的临床特点分类和命名－系统性硬化分类和命名－教科书的分类CREST综合征CREST综合征CREST的钙盐沉着l与抗着丝点抗体（ACA）密切相关l发展缓慢，病史长，预后较好l但应注意合并胆汁淤积性肝硬化（PBC）l临床存在5个症状的3个以上加上ACA阳性 即可确诊l该亚型往往由LSSc转化而来CREST的临床特征和诊断l自身免疫反应— 免疫球蛋白↑,自身抗体l血管病变—雷诺症，小血管内膜增生l高凝状态l胶原纤维增生SSc发病机制l特征症状：雷诺现象、指肿胀硬化、指腹变薄、 指端凹陷性疤痕、指端坏疽、表情局限、耳廓变 薄、鼻翼变尖、毛细血管扩张、口周放射状萎缩 性皱纹l系统累及：消化道（食管）、肺、心脏、肾脏l甲皱微循环：视野模糊，毛细血管显著减少，异 常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚， 血流缓慢、淤滞及血细胞聚集l自身抗体：抗Scl-70抗体、ACASSc的临床特点LSSc与DSSc鉴别LSSc DSSc雷诺现象常为首发症状，几乎 均有可发生在其他症状之 前、同时或之后，不 一定都有皮肤累及局限，肢端，不累及 躯干弥漫广泛，均累及躯 干系统受累晚、少、轻早、多、重抗Scl-70抗体阳性率低阳性率高预后相对较好相对差LSSc与DSScl有助于SSc的诊断l有助于LSSc与DSSc的鉴别l有助于内脏累及的预测和评估l有助于疾病活动度的判断l有助于疾病发生机制的探讨自身抗体检测的意义l抗核抗体(ANA）l抗着丝点型IIF（ACA）l抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体l抗RNP I/IIIl抗DNA抗体l抗内皮细胞抗体(AECA)l抗Ⅰ、Ⅳ型胶原抗体等SSc与自身抗体欧蒙SSc自身抗体检测Scl-70Function: uncoils DNA during replication and transcription (DNA topoisomerase I)prevalence anti-Scl-70: 50-75% in SSclANAl阳性率40%-90%不等l核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型l抗核仁型抗体对SSc的诊断相对特异l抗着丝点型对CREST诊断有特异性l少数LS（局灶性硬皮病）可阳性SSc与自身抗体lSpeckledl30% DSSc 患者 阳性l对应 Anti-Topo IIIF ANAlHomogeneous nucleolar staining patternl25%-50% 多肌炎-硬 皮病重叠患者IIF ANAlAnticentromerel在SSc中15%-20%阳性l70%-80% LSSc (CREST) l预示肺动脉高压PAHIIF ANAl抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体lSSc的特异性抗体l该抗体与弥漫性皮肤硬化，肺纤维化，指（趾） 关节畸形，远端骨质溶解相关l有助于鉴别LSSc与DSScl局灶性硬皮病（LS）阴性l其他自身抗体l部分患者血清中抗单链DNA抗体（ss-DNA）l类风湿因子(RF)l抗U1-nRNP抗体l少部分患者有抗PM／Scl抗体l混合性结缔组织病（MCTD）l几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化l系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌 炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种 弥漫性结缔组织病的症状l高滴度的抗U1-nRNP抗体和斑点型的ANAl同时抗Sm抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性自身抗体对鉴别诊断的作用l重叠综合征l除具备SSc相应的临床特征之外，还具有其他 结缔组织病的特点l分别满足不同结缔组织病的诊断（分类）标准lScl-70抗体阳性（ACA阳性）l具备其他疾病特异性高的自身抗体，如Sm抗体自身抗体对鉴别诊断的作用l抗DNA拓扑异构酶I（Scl-70）抗体：皮肤 累及的程度及肺纤维化强相关l抗着丝粒抗体（anti-centromere autoantibodies，ACA)： 肢端型硬皮病相 关且较少累及内脏器官，但少数会有肺动 脉高压和原发性胆汁性肝硬化l抗RNA多聚酶I和III：肺纤维化和肾脏纤维 化内脏累及的预测Khanh T Ho and John D Reveille. Arthritis Res Ther, 2003,5:80-93对预后的判断SSc诊断标准1980年美国风湿病学会制订的系统性硬化诊断标准（一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。

二）次要指标 （1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织 丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状 具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者， 即可诊断为系统性硬化SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准1．弥漫性皮肤系统硬化症（diffuse cutaneous systemic sclerosis, DSSc）（1）雷诺现象发生1～2年内出现皮肤改变2）除肢体远端与近端、面部皮肤受累外，躯干皮肤亦受 累3）早期即出现明显的肺间质病变、肾功能衰竭、弥漫性 胃肠病变和心肌受累、腱鞘摩擦音4）抗Scl-70抗体阳性5）甲皱毛细血管环扩张和缺失SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准2．局限性皮肤系统硬化症（limited cutaneous systemic sclerosis, LSSc），包括CREST综合征（1）雷诺现象发生数年（偶有数十年）后出现皮肤改变2）皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端肢体、 面颈部。

3）后期发生PAH、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛4）ACA阳性5）甲皱毛细血管环扩张，常无毛细血管环的缺失SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准3．无皮肤表现的系统性硬化（sine scleroderma） 具有 特征性内脏器官受累表现以及特征性血管、血清学异常，但 无明显临床皮肤变化SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准4．重叠综合征（overlap syndrome）或混合性结缔组织病 （mixed connective tissue disease） 系统性硬化同时伴 有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1～3种疾病，称为重叠综合征混合性结缔 组织病是指同时具有系统性硬化、系统性红斑狼疮和炎性肌 病的部分临床特征，但又不能单独诊断为上述某一种疾病， 同时血清中有高滴度抗U1RNP抗体SSc诊断标准美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准5．未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）雷诺现象患者具有系统性硬化的部分临床 或（和）血清学特点（如肢端溃疡、手指浮肿、甲皱毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官 受累。

l嗜酸性筋膜炎l主要累及部位为筋膜l本病无雷诺现象和内脏受累l外周血嗜酸粒细胞比例升高和组织活检中嗜酸 粒细胞浸润鉴别诊断l皮肤僵硬综合征l又叫先天性筋膜发育不良l为一罕见的家族性综合征l常为儿童发病l皮肤僵硬部位多发在腰臀部以及大腿外侧，皮 肤及皮下组织僵硬程度较重l病变皮肤处多毛、多汗，无皮肤明显萎缩鉴别诊断鉴别诊断l成人硬肿病l皮损多从头颈向肩背部和双上肢近端发展l手足常不受累l皮肤呈弥漫性非凹陷性肿胀、发硬l其特点为真皮深层肿胀和僵硬，局部无明显色 素沉着，无雷诺现象，无萎缩和毛发脱落表现 ，l无内脏受累，除部分患者合并糖尿病l部分有自愈倾向鉴别诊断鉴别诊断l早老症l本病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病l有广泛弥漫的硬皮病样皮肤损害，极易误诊为 SScl其特征性的表现为鸟形或面具形脸、早老现象 以及内分泌代谢异常，l不具备SSc消化道、肺脏受累的临床表现以及 雷诺现象鉴别诊断鉴别诊断l混合性结缔组织病l高滴度的抗U1RNP抗体和斑点型的ANAl几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化l系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌 炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种 弥漫性结缔组织病的症状l同时抗SM抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性l根据其临床表现亦符合SSc诊断标准，但SSc一 般不应同时混合有多个CTD的临床表现，此时 高滴度的U1RNP抗体对二者的鉴别甚为关键鉴别诊断l抗纤维化l调整免疫功能l改善血管功能l纠正脏器功能治疗原则l抗纤维化l青霉胺l抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并 能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解l秋水仙碱l抗纤维化作用l松弛素（relaxin）：25mg/(kg.d),连用24周l可促进胶原酶活性,抑制SSc 成纤维细胞产生胶原， 阻止TGF -β过度表达lγ－干扰素：100万单位，im，qod，3个月l能抑制成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ前胶原mRNA的表达治疗方法l抗纤维化l普特巴(对氨基苯甲酸钾)：美国密执安大学医 学院，224例患者，90％患者皮肤变软，每日 口服15克以上。

l苯丁酸氮芥（瘤可宁）：英国，改善皮肤硬化 症状治疗方法l调整免疫功能l糖皮质激素l抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并 能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解l其他免疫抑制剂l甲氨蝶呤l环磷酰胺l环孢素l血浆置换l大剂量丙球静脉滴注治疗方法l改善血管功能l扩血管药物l钙离子通道拮抗剂：硝苯啶、恬尔心，烟酸片lARB：氯沙坦 能有效改善雷诺现象且耐受性好l抗凝药物：降纤酶、东凌克栓酶l前列环素E：可扩血管、抗凝，对改善雷诺现 象，肺动脉高压有一定疗效治疗方法l纠正脏器功能l胃肠动力减退：吗叮啉；腹胀腹泻交替者用抗 革兰氏阴性菌药物：如喹诺酮类l肺间质纤维化：抗纤维化、小剂量激素，吸氧 、扩支气管药物、继发感染者早期抗菌素联合 用药，以后根据药敏试验调整l肺动脉高压：波生坦( bosentan，内皮素1 受 体拮抗剂）、前列腺素治疗方法l纠正脏器功能l心包积液：强的松龙40mg-60mg/d，伴随 心功能不全者酌用利尿、强心药无心包填 塞症状者，不宜作心包穿刺抽液，慎用肾毒 性药l肾损害伴高血压：ARB、ACEI：缬沙坦等； 忌用肾毒性药，发生硬皮病肾危象宜尽早作 透析治疗治疗方法l发病机制－遗传学研究－易感性，临床亚 型lHLA I类分子可作为自然杀伤细胞（NK细胞） 的KIR (The killer cell immunoglobulin-like receptor，杀伤细胞免疫球蛋白样受体）识别 配体，通过与KIR同型抗原的相互作用来抑制 NK细胞的活性。

lHLA I类基因和KIR区域与SSc具边缘性相关， 但不知KIR基因及HLA I类基因是否是硬皮病的 真正致病基因挑战和展望l发病机制－遗传学研究－易感性，临床亚 型lHLA DPB1*1301总是与抗topo I 阳性的美国 高加索人和韩国人强相关lACA阳性SSc患者被首次发现与HLA-DR1、 DR5及 DR8具相关性挑战和展望挑战和展望图1 硬皮病的GWAS曼哈顿图 （来自Radstake et al. Nat Genet. 2010;42(5):426-9. ）lGWAS研究的缺陷l基于SNP的GWAS研究发现的易感基因只能解 释常见疾病中的很小一部分性状遗传或致病风 险，而遗漏频率较低的变异l人类基因。