《巨幼细胞贫血》教学课件.ppt

•吉林大学第一医院 血液肿瘤科 •巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血第1页，共19页巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血概念概念病因和发病机制病因和发病机制临床表现临床表现实验室检查实验室检查诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗第2页，共19页概概念念：：叶叶酸酸或或维维生生素素B B1212缺缺乏乏或或某某些些影影响响核核苷苷酸酸代代谢谢药药物物导导致致 细细胞胞核核脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（（DNADNA））合合成成障障碍碍所所致致的的贫贫血血称称 巨幼细胞贫血（巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia MAmegaloblastic anemia MA）分型：分型： 缺乏种类缺乏种类叶酸叶酸维生素维生素B B1212缺乏缺乏叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212病因病因摄入不足（营养缺乏）摄入不足（营养缺乏）吸收不良（胃肠道疾病）吸收不良（胃肠道疾病）代谢异常（肝病）代谢异常（肝病）需要增加（哺乳期、孕妇）需要增加（哺乳期、孕妇）利用障碍（嘌呤、嘧啶合成异常）利用障碍（嘌呤、嘧啶合成异常）DNADNA合成障碍合成障碍 细胞巨幼变细胞巨幼变叶酸、维生素叶酸、维生素B B1212、、药物药物第3页，共19页。

病因和发病机制：病因和发病机制：一、一、叶酸叶酸代谢及缺乏的原因代谢及缺乏的原因二、二、维生素维生素B B1212（（VitBVitB1212）代谢及缺乏的原因）代谢及缺乏的原因第4页，共19页组成：蝶啶、对氨基苯甲酸、组成：蝶啶、对氨基苯甲酸、L-L-谷氨酸类属：水溶性维生素类属：水溶性维生素B B族来源：新鲜水果、蔬菜、肉类来源：新鲜水果、蔬菜、肉类吸收：十二指肠、空肠近端吸收：十二指肠、空肠近端贮存：贮存：5 5－－20mg20mg，肝（，肝（ 1/2 1/2 ）需量：需量：200200m mg/g/日，日，2 2－－5 5m mg/g/日尿粪排除日尿粪排除 叶酸（叶酸（Pteroylglutamic AcidPteroylglutamic Acid）代谢和生理作用）代谢和生理作用第5页，共19页代谢：代谢： 多聚谷氨酸型叶酸（食物）多聚谷氨酸型叶酸（食物） 解聚酶（肠粘解聚酶（肠粘膜细胞）细胞） 单单/ /双谷氨酸型叶酸双谷氨酸型叶酸 叶酸还原酶催化、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原叶酸还原酶催化、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原 FH2 FH2、、FH4FH4 * * N N5 5－－FH4FH4（（ N N5 5－甲基四氢叶酸）－甲基四氢叶酸） 门静脉门静脉（白蛋白（白蛋白+ N+ N5 5－－FH4FH4）血浆）血浆 肝肝 小肠小肠 甲硫氨酸合成酶（维生素甲硫氨酸合成酶（维生素B B1212依赖）依赖） FH4 FH4 提供一碳基团（－提供一碳基团（－CH3CH3、－、－CH2CH2－、－－、－CH=OCH=O）） 多聚谷氨酸叶酸合成酶多聚谷氨酸叶酸合成酶（（细胞内辅酶细胞内辅酶）多聚谷氨酸型叶酸）多聚谷氨酸型叶酸胆汁胆汁（肝肠循环）（肝肠循环）小肠粘膜上皮细胞小肠粘膜上皮细胞组织细胞叶酸受体组织细胞叶酸受体 一碳基团参与一碳基团参与氨基酸氨基酸嘧啶嘧啶嘌呤的代谢嘌呤的代谢N N5 5，，N N1010——甲烯基甲烯基FH4 dUMPFH4 dUMP合成合成第6页，共19页。

叶酸缺乏叶酸缺乏摄入减少：叶酸破坏、偏食摄入减少：叶酸破坏、偏食吸收障碍：疾病、手术、药物吸收障碍：疾病、手术、药物需要增加：生理需要、慢性病消耗需要增加：生理需要、慢性病消耗利用障碍：抗核苷酸合成药物（氨甲蝶呤、氨苯蝶呤）利用障碍：抗核苷酸合成药物（氨甲蝶呤、氨苯蝶呤） 酶缺陷（酶缺陷（甲基甲基FH4FH4转移酶、转移酶、N N5 5,N,N1010- -甲基甲基FH4FH4还原酶还原酶FH2FH2还原酶、亚氨甲基转移酶还原酶、亚氨甲基转移酶））排除增加：透析、酗酒排除增加：透析、酗酒第7页，共19页维生素维生素B B1212（（VitBVitB1212）代谢和生理作用）代谢和生理作用组成：咕磷环、钴原子、核苷酸组成：咕磷环、钴原子、核苷酸形式：甲基钴胺素（血浆）、形式：甲基钴胺素（血浆）、5 5－脱氧腺苷钴胺素（肝）－脱氧腺苷钴胺素（肝）类属：水溶性维生素类属：水溶性维生素B B族来源：肝、肾、肉、鱼、蛋、乳品来源：肝、肾、肉、鱼、蛋、乳品吸收：回肠末端吸收：回肠末端贮存：贮存：2 2－－5mg5mg，肝（，肝（ 1/2 1/2 ）需量：需量：1 1m mg/g/日，日，2 2－－5 5m mg/g/日尿粪排除。

日尿粪排除 第8页，共19页维生素维生素B B1212（（VitBVitB1212）代谢）代谢 VitB VitB1212＋蛋白＋蛋白 胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶 VitB VitB1212＋＋R R蛋白蛋白 R R－－VitBVitB1212 胰酶胰酶 VitB VitB1212＋＋VitBVitB1212 IF IF (intrinsic factor)(intrinsic factor) （回肠粘膜上皮细胞）（回肠粘膜上皮细胞）IFIF－－B B1212受体受体+IF+IF－－B B1212 ( (IF IF 保护保护 VitB VitB1212不破坏不破坏）） 门静脉门静脉 肝肝十二指肠十二指肠胃粘膜上皮细胞胃粘膜上皮细胞胃粘摸壁细胞胃粘摸壁细胞第9页，共19页。

维生素维生素B B1212（（VitBVitB1212）作用：）作用：钴胺素传递蛋白钴胺素传递蛋白I (TCI)I (TCI)钴胺素传递蛋白钴胺素传递蛋白III (TCIII)III (TCIII)钴胺素传递蛋白钴胺素传递蛋白II (TCII) II (TCII) 运送运送 VitB VitB1212 到组织细胞到组织细胞 + +甲基钴胺素甲基钴胺素绛解、还原绛解、还原高半胱氨酸高半胱氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸结合绝大部分结合绝大部分VitBVitB1212，供贮存，供贮存TCIITCII－－B B1212受体受体5 5－脱氧腺苷钴胺素－脱氧腺苷钴胺素S S－腺苷甲硫氨酸（供甲基）－腺苷甲硫氨酸（供甲基）活化活化L L－甲基丙二酰－－甲基丙二酰－CoACoAL L－甲基丙二酰－－甲基丙二酰－CoACoA变位酶变位酶 琥珀酰－琥珀酰－CoA CoA 甲硫氨酸合成酶辅酶甲硫氨酸合成酶辅酶多聚谷氨酸型多聚谷氨酸型FH4FH4多多个个谷谷氨氨酸酸N N5 5，，N N1010——甲烯基甲烯基FH4FH4（供甲基）（供甲基）一磷酸脱氧尿苷（一磷酸脱氧尿苷（dUMPdUMP））一磷酸脱氧胸苷（一磷酸脱氧胸苷（dTMPdTMP））三磷酸脱氧胸苷（三磷酸脱氧胸苷（dTTPdTTP））胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶DNADNA合成合成参与参与（三羧酸循环）（三羧酸循环） 细胞内细胞内N N5 5－－FH4FH4的甲基的甲基①①②②③③④④⑤⑤N N5 5，，N N1010——甲烯基甲烯基FH4FH4 供甲基供甲基①TCII①TCII的降解、的降解、VitB12VitB12还原还原②S②S－腺苷甲硫氨酸的形成－腺苷甲硫氨酸的形成③N③N5 5，，N N1010——甲烯基甲烯基FH4FH4（供甲基）（供甲基）④dTTP④dTTP及及DNADNA合成合成⑤⑤琥珀酰－琥珀酰－CoACoA的合成的合成第10页，共19页。

脱氧尿嘧啶核苷脱氧尿嘧啶核苷脱氧胸嘧啶核苷脱氧胸嘧啶核苷亚甲基四氢叶酸亚甲基四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶N N5 5－甲基四氢叶酸－甲基四氢叶酸甲硫氨酸甲硫氨酸高半胱氨酸高半胱氨酸（（dUMPdUMP））（（dTMPdTMP））（（dTTPdTTP））脱氧胸苷三磷酸脱氧胸苷三磷酸DNADNA维生素维生素B12B12脱氧尿苷脱氧尿苷(N(N5 5, N, N10 10 －亚甲基四氢叶酸－亚甲基四氢叶酸) )甲基化甲基化第11页，共19页摄入减少：素食（较长时间出现）摄入减少：素食（较长时间出现）吸收障碍：最常见病因吸收障碍：最常见病因 内因子缺乏内因子缺乏 （先天、继发）（先天、继发） 胃酸和胃蛋白酶缺乏胃酸和胃蛋白酶缺乏 胰蛋白酶缺乏胰蛋白酶缺乏 肠道疾病、肠道寄生虫、细菌肠道疾病、肠道寄生虫、细菌 药物药物利用障碍：先天性利用障碍：先天性TCIITCII缺乏（缺乏（VitBVitB1212输送障碍）输送障碍） 药物（钴胺氧化抑制甲硫氨酸合成酶）药物（钴胺氧化抑制甲硫氨酸合成酶）维生素维生素B B1212缺乏的原因缺乏的原因第12页，共19页。

发病机制：发病机制：●● DNADNA合合成成障障碍碍、、复复制制延延迟迟，，RNA/DNARNA/DNA比比值值增增大大，，细细胞体积增大，核发育滞后于胞浆，形成巨幼变胞体积增大，核发育滞后于胞浆，形成巨幼变累累及及：：1 1 骨骨髓髓红红系系、、粒粒系系、、巨巨核核系系巨巨幼幼变变，，分分化化成成熟熟障障碍碍，， 过早死亡，致全血细胞减少过早死亡，致全血细胞减少 2 2 上皮细胞，影响口腔及胃肠道功能上皮细胞，影响口腔及胃肠道功能 3 3 神经细胞神经细胞胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶N N5 5，，N N1010－甲烯基－甲烯基FH4FH4叶酸或叶酸或VitBVitB1212dUMPdUMPdTMPdTMP及及dTTPdTTPDNADNA合成合成●● L L－－甲甲基基丙丙二二酰酰－－CoACoA变变位位酶酶（（神神经经髓髓鞘鞘合合成成障障碍碍，，奇奇数数碳碳链链或或支支链链脂脂肪肪酸酸掺掺入入）） ●● 甲甲硫硫氨氨酸酸合合成成酶（神经细胞甲基化反应受损）酶（神经细胞甲基化反应受损）N N5 5－甲基－甲基FH4FH4第13页，共19页临床表现：临床表现：血液系统：面色苍白、乏力；头晕眩晕；心悸；出血感染；黄染。

血液系统：面色苍白、乏力；头晕眩晕；心悸；出血感染；黄染神经系统：神经系统：1 1 肢体麻木、深感觉障碍（对称性、远端肢体麻木、深感觉障碍（对称性、远端) ) 2 2 共济失调、步态不稳共济失调、步态不稳 3 3 锥体束征阳性、肌张力增加、腱发射亢进锥体束征阳性、肌张力增加、腱发射亢进 4 4 视力下降、黒蒙征视力下降、黒蒙征 5 5 味觉、嗅觉降低味觉、嗅觉降低精神症状：精神症状：1 1 易怒、妄想（叶酸缺乏）易怒、妄想（叶酸缺乏） 2 2 抑抑郁郁、、失失眠眠、、记记忆忆力力下下降降、、谵谵妄妄、、幻幻觉觉、、妄妄想想、、 精神错乱、人格变态（精神错乱、人格变态（VitBVitB1212）消化系统：口腔粘膜、舌乳头萎缩，呈消化系统：口腔粘膜、舌乳头萎缩，呈““牛肉样舌牛肉样舌””；； 胃肠道粘膜萎缩，食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘。

胃肠道粘膜萎缩，食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘原位溶血：红细胞发育延迟，原位溶血：红细胞发育延迟，成熟障碍，骨髓原位破坏成熟障碍，骨髓原位破坏第14页，共19页实验室检查：实验室检查：一、血象一、血象1 1贫贫血血：：大大细细胞胞，，MCVMCV、、MCHMCH均均增增高高，，MCHCMCHC正正常常2 2网网织织红红细细胞胞可可正正常常3 3全全血血细细胞胞减减少少4 4涂涂片片：：红红细细胞胞大大小小不不等等（（大大椭椭圆圆形形、、点点彩彩）），，中中央淡染区消失中性粒细胞，核分叶过多，巨型杆状核央淡染区消失中性粒细胞，核分叶过多，巨型杆状核二、二、骨髓象骨髓象三、血清维生素三、血清维生素B B1212、叶酸及红细胞叶酸含量测定、叶酸及红细胞叶酸含量测定1 1 VitBVitB1212缺缺乏乏：：血血清清VitBVitB1212<74pmol/L(100ng/ml)<74pmol/L(100ng/ml)2 2 叶叶酸酸缺缺乏乏：：血血清叶酸清叶酸<6.8nmol/L(3ng/ml)<6.8nmol/L(3ng/ml)，红细胞，红细胞<227nmol/L(100ng/ml)<227nmol/L(100ng/ml)。

四、其它四、其它1 1胃胃酸酸降降低低、、内内因因子子抗抗体体及及SchillingSchilling试试验验阳阳性性2 2 尿尿高高半半胱胱氨氨酸酸24h24h排泄量增加排泄量增加3 3 血清间接胆红素可稍增高血清间接胆红素可稍增高 1 1增生：活跃或明显活跃增生：活跃或明显活跃2 2形态：巨幼变，形态：巨幼变，““老浆幼核老浆幼核””网织红细胞网织红细胞: : 是晚幼红细胞脱核后到完全是晚幼红细胞脱核后到完全 成熟的红细胞之间的过度细胞成熟的红细胞之间的过度细胞 意义：直接反映骨髓造血功能意义：直接反映骨髓造血功能, ,绝对值更为准确绝对值更为准确第15页，共19页诊断与鉴别诊断：诊断与鉴别诊断：诊断诊断病史、症状、体征、实验室检查、实验性治疗病史、症状、体征、实验室检查、实验性治疗鉴别诊断鉴别诊断一一、、造造血血系系统统肿肿瘤瘤性性疾疾病病：：急急性性非非淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病M6M6、、红红血血病病、、MDSMDS等等，，骨骨髓髓可可见见巨巨幼幼样样改改变变，，但但叶叶酸酸、、VitBVitB1212不不低低，，实实验验性性治治疗疗无无效。

效二二、、有有红红细细胞胞自自身身抗抗体体的的疾疾病病：：自自身身免免疫疫性性贫贫血血、、EvansEvans综综合合征征、、免免疫疫性性全全血血细细胞胞减减少少，，因因细细胞胞附附着着抗抗体体而而变变大大，，但但自自身身免免疫疫病病特特征征及免疫抑制剂治疗有效及免疫抑制剂治疗有效三三、、合合并并高高粘粘滞滞血血症症的的贫贫血血：：多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤，，因因M M蛋蛋白白成成分分粘粘附附红红细胞呈细胞呈““缗钱状缗钱状””，，MCVMCV偏大，但骨髓瘤有特异性表现偏大，但骨髓瘤有特异性表现第16页，共19页治疗：治疗：一、原发病的治疗：胃肠道或自身免疫疾病、药物一、原发病的治疗：胃肠道或自身免疫疾病、药物二、补充缺乏的营养物质：二、补充缺乏的营养物质：1 1 叶叶酸酸缺缺乏乏：：口口服服叶叶酸酸5 5－－10mg/10mg/次次，，2 2－－3 3次次/ /日日，，至至症症状状完完全全消消失失，， 如伴如伴VitBVitB1212缺乏，应同时肌注缺乏，应同时肌注VitBVitB1212，否则加重神经系统损伤否则加重神经系统损伤2 2 维生素维生素B B1212缺乏：肌注缺乏：肌注VitBVitB1212，，500500m mg/g/次，次，2 2次次/ /周周口服口服500500m mg/g/次，次，1 1次次/ /日（半年：神经系统症状；终生：恶性贫血）日（半年：神经系统症状；终生：恶性贫血）预防、预后：预防、预后：1 纠正饮食纠正饮食 2 即时添加即时添加 3 避免用药避免用药 4 预后好预后好治疗反应：治疗反应：网织红细胞网织红细胞5-7天上升，红细胞天上升，红细胞1-2个月正常，个月正常，粒细胞及血小板粒细胞及血小板7-10天恢复。

天恢复第17页，共19页叶酸或维生素叶酸或维生素B B1212缺乏缺乏DNADNA合成障碍合成障碍N N5 5－甲基－甲基FH4FH4N N5 5，，N N1010－甲烯基－甲烯基FH4FH4核发育滞后于浆、巨幼变核发育滞后于浆、巨幼变全血细胞、上皮细胞、神经细胞全血细胞、上皮细胞、神经细胞叶酸、维生素叶酸、维生素B B1212治疗，治疗，预后好预后好第18页，共19页。