基因调控网络的重构及其疾病学应用.pdf

上海交通大学硕士学位论文基于基因芯片数据的基因调控网络的重构及其疾病学应用姓名：蒋强申请学位级别：硕士专业：控制理论与控制工程指导教师：杨根科20090201上海交通大学硕士学位论文 基于基因芯片数据的基因调控网络的重构及其疾病学应用 基于基因芯片数据的基因调控网络的重构及其疾病学应用 摘摘 要 要 随着高通量生物学技术的发展，为以单个分子的结构和功能为研究对象的分子生物学逐渐转变为以分子之间相互作用机理为研究对象的系统生物学基因调控网络的重构和疾病基因的预测是系统生物学中颇具挑战性的两个课题 基因调控网络是由一组基因、蛋白质、小分子以及它们之间的相互调控作用所构成的一种生化网络，是生命功能在基因表达层面上的展现研究基因调控网络的目的是通过建立基因调控网络模型对某一个物种或者组织中的全部基因的表达关系进行整体模拟分析和研究，在系统的框架下认识生命现象 另一方面，随着疾病学研究的深入开展，人们越来越认识到目前单基因疾病分析方法的局限性，越来越多的研究人员开始从基因的相互关系着手研究人类疾病，更多地关注基因与疾病之间的关联关系 作为网络分析的基础，论文首先给出了基于谱聚类的复杂网络社团结构剖分算法。

然后，提出了基因调控网络的多时延动态贝叶斯模型在此基础上，论文提出了一种新的两步启发式的模型结构学习算法接着，论文详细阐述了疾病和基因网络的关系，构建了一个整合的症状-基因网络随后提出了一种基于症状网络模块化利用一致性分数来预测疾病基因的算法论文的主要贡献如下： 1. 首次证明了数据聚类的谱方法可以最大化网络模块函数 Q，并且第 I 页 上海交通大学硕士学位论文 提出了一种基于谱聚类的网络社团结构的剖分算法框架； 2. 构建了基因调控网络的多时延动态贝叶斯网络模型，提出了一种新的两步启发式的模型结构学习算法论文用酵母基因芯片表达数据重构了酵母细胞周期基因调控网络，以此比较了新方法和传统的动态贝叶斯方法 3. 论文初步给出了利用症状和基因网络关系来预测疾病基因的方法框架，构建了一个整合的症状-基因网络，提出了一种基于该网络模块化利用一致性分数来预测疾病基因的方法 关键词：关键词：基因调控网络，症状-基因对应关系，疾病基因预测，网络模块，社团结构，谱聚类，动态贝叶斯网络，一致性分数 第 II 页 上海交通大学硕士学位论文 Reconstructing gene regulatory networks from microarray data and its application to disease-association studies ABSTRACT With the increasing developments of high-throughput techniques, molecular biology that research the structure and function of a single molecule have been gradually shifted to systems biology that focus itself on the underlying mechanism of the interactions among such components. In particular, reconstructing gene regulatory networks and identifying human disease genes are two of the most important challenges. Gene regulatory networks (GRNs), a category of biological networks describing the regulatory relationships in a group of genes, proteins and other small molecules, are the manifestation of the life function in gene expression levels. Therefore, the goal of studying GRNs is modeling and simulating the expression relationships of all genes in a specific specie or tissue via establishing a GRNs model and understanding the life phenomena under a systematic framework. On the other hand, with the complex diseases research being lucubrated, m ore and more scientists realize that the methods analyzed monogenic diseases have a lot of limitations. They pointed out that we should pay more attentions to the relationships between the combination of multiple genes and the complex disease. As a building block of network analysis, we first proposed the spectral clustering-based algorithm for detecting community structures in complex networks. Then, after establishing a multiple time-delayed dynamic Bayesian networks (DBNs) model for GRNs, we designed a new two-step heuristic structure learning method to identify such model. The relationship between human disease and gene networks is illustrated in details, and a assembled 第 III 页 上海交通大学硕士学位论文 phenotype-gene network is built. Finally, we present a network modularization-based strategy to predict disease genes according to their concordance score. The main contributions of this thesis are as follow: 1. we show that the network modularity function Q could be maximize using the spectral clustering approach, and propose a spectral clustering-based framework for detecting community structures in complex networks. 2. The multiple time-delayed dynamic Bayesian networks model for gene regulatory networks is established and a novel two-step heuristic structure learning algorithm is designed. We reconstruct the gene regulatory network during the yeast cell cycle from the microarray gene expression data and compared the results obtained by our method and traditional DBN approach. 3. We present the principle of predicting disease genes via the relationship between disease phenotype and gene network, construct a assembled phenotype-gene association network and develop a network modularization-based method for predicting disease genes by concordance score. Keywords: gene regulatory networks, the phenotype-gene associations, disease gene prediction, network module, community structure, spectral clustering, dynamic Bayesian network, concordance score 第 IV 页 上海交通大学上海交通大学 学位论文原创性声明学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。

除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者签名：蒋强 日期：2009 年 2 月 28 日 上海交通大学硕士学位论文 第一章第一章 绪论绪论 1.1 引言引言 20 世纪，以沃森和克里克的DNA双螺旋模型为代表的现代分子生物学，主要是基于“还原论”进行研究，即通过实验精确的解析单个生物大分子的结构和功能[1, 2]随着细菌、古细菌、支原体、酵母、果蝇、老鼠和人等 17 种模式生物全基因组测序工作的完成，生物学进入了“后基因组时代” （post-genomic era） ，研究的重点从单个生物大分子上升到对整个生物分子组学(“omics”)功能和动态变化规律的研究[3] 当前，许多高通量实验技术正在不断发展和完善，譬如基因芯片、蛋白质芯片、蛋白质质谱分析等，各式各样的分子生物学数据迅猛增长[5-7]，给生物学家们从综合、系统的水平上去认识和理解生命的本质提供了契机[1, 2, 4]但是，目前分析和挖掘这些海量数据的工具和方法都还远远不能满足组学研究的需要。

系统生物学正是在这种迫切需要下应运而生，它是综合应用生物学、数学、物理学、信息科学以及计算机科学等诸多学科理论方法从组学层面上对生物大分子之间相互作用关系的获取、加工、分析和解释[8] 研究表明，构成生命的大分子，如像DNA, RNA, 蛋白质等，并不是孤立的，而是通过相互作用来完成特定的生物功能[2]， 保证细胞正常的生长、 分化和调亡 因此，解析生物大分子之间的相互作用关系，就成为了研究生物结构、功能、遗传和变异的基础[1]同时在分子水平上解析大分子的相互作用关系，对疾病学、药物设计也具有非常重要的意义[9]近年来，复杂网络（complex networks）被广泛地用来研究复杂系统中的不同组成成分之间的相互。