16 PALL 除菌过滤法规要求和相关方案(楚天-out).pdf

新版GMP对除菌过滤的要求和相关解决方案Pall Life Sciences 法规事务经理 董巍/Vivien Dong2Disclaimer This presentation is the Confidential work product of Pall Corporation and no portion of this presentation may be copied, published, performed, or redistributed without the express written authority ofa Pall corporate officer.©2011 Pall Corporation3提纲 ƒ新版GMP的要求概述－－除菌过滤工艺ƒ灭菌方法决策树的理念ƒ“除菌级”过滤器ƒ过滤器的完整性ƒ过滤器的确认和工艺验证ƒ气体过滤器的选择ƒ过滤器灭菌方式的选择4新版GMP附录1 无菌药品ƒ第十一章灭菌工艺ƒ第六十一条无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产ƒ83. …Where possible, heat sterilisationis the method of choice. …5新版GMP附录1 无菌药品ƒ第七十五条（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内由于除 菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补 除菌过滤的不足二）应当采取措施降低过滤除菌的风险宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点6欧盟GMPƒAnnex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产ƒ110. 一般认为，如果可能在药品最终容器中对药品灭菌，仅仅利用过滤并不足以达到灭菌目的在目前可用的灭菌方法中，应当首选蒸汽灭菌。

…ƒ111.Due to the potential additional risksof the filtration method as compared with other sterilization processes, a second filtrationvia a further sterilisedmicro-organism retaining filter,immediately prior to filling, may be advisable. The final sterile filtration should be carried out as close as possible to the filling point.7灭菌方法决策树 ƒDecision Trees for the Selection of SterilisationMethods (CPMP/QWP/O54/98)灭菌方法决策树 ƒ简介（Introduction）‹应当尽可能采用在产品最终容器中灭菌如果因为产品处方的 稳定性不能采用最终热灭菌的，则应采用最终灭菌方法的替代 方法，过滤除菌和/或无菌工艺。

ƒ水基溶液制品（Aqueous Products)ƒ非水液体、半固体或干粉剂(Non-aqueous Liquid, Semi-solid or Dry Powder Products)8产品是否可以在121℃湿热灭菌15 分钟产品是否可以湿热灭菌Fo≥8 分钟，达到SAL≤10-6采用高压灭菌锅121℃、15 分钟否是药液能否适合过滤是否可以通 过微生物截留过滤器过滤否采用湿热灭菌Fo≥8 分钟无菌配药和灌封否除菌过滤和无菌工艺相结合是是水基溶液制品9非水液体、半固体或干粉剂产品是否可以在160℃干热灭菌120 分钟产品是否可以在改变时间或者温度的情况下，进行干热灭菌，达到SAL≤10-6采用160℃、120分钟否是否采用干热灭菌，达到SAL≤10-6使用预先灭菌的组分及无菌混合和灌封除菌过滤和无菌工艺过程是是辐射灭菌，吸收剂量≥25KGy否否产品是否可以采用非干热灭菌的其它灭菌方法，如最低吸收剂量达到≥25KGy的辐射灭菌方法产品可否采用经过验证的低剂量辐射灭菌 （ref.ISO11137)经过验证的辐射剂量，辐射灭菌是 是产品可否可以通过微生物截留过滤器过滤否10新版GMP的要求概述ƒ除菌过滤工艺ƒ灭菌方法决策树的理念ƒ“除菌级”过滤器ƒ过滤器的完整性ƒ过滤器的确认和工艺验证ƒ气体过滤器的选择ƒ过滤器灭菌方式的选择11新版GMP附录1 无菌药品ƒ第七十五条（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。

如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补 除菌过滤的不足二）应当采取措施降低过滤除菌的风险宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点12过滤膜结构ƒ不规则的孔－－以截留效率来界定孔径0.2 µm 过滤膜表面0.2 µm 过滤膜横切13重要概念ƒ除菌级过滤器ƒ定义：‹经过适当验证，可以从流体中去除所有微生物，产生无菌滤出液 的过滤器FDA，无菌药物工业指南，2004）（对细菌截留验证如何进行，有详细说明 ‹当用至少达到107/cm2过滤面积浓度的缺陷假单胞菌（P. diminuta）进行挑战，可以产生无菌滤出液的过滤器FDA，无菌药物工业指南，1987)‹LRV不小于7/cm2（中国药典，2010）14微生物截留 ƒ因为缺乏工业界内的统一的衡量标准，孔径精度/标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的 意义ƒ用微生物截留能力来定义除菌级过滤器ƒ确认和验证ƒ滤膜级别ƒ工艺验证15影响微生物截留的因素 ƒ过滤器源包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布和过滤膜的厚度等ƒ工艺源ƒ流体组分（配方、表面活性剂、添加剂）ƒ流体性质（pH值、粘度、渗透压，离子强度）ƒ工艺条件（时间、温度、压差、流速、灭菌方法和重复使用）ƒ产品、料液和生产环境中实际微生物负荷的特点和水平16工艺风险评估因素较高风险因素较低风险较高水平、小的生物体微生物污染水平较低水平、大的生物体较高压差较低较高流速较低促进生长的产品杀菌的，或含防腐剂的室温或更高温度冷藏较长时间较短17新版GMP附录1 无菌药品ƒ第五十八条应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。

必要时 ，还应当监控热原或细菌内毒素18欧盟GMPƒAnnex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产ƒ80. 灭菌之前应当监测微生物污染水平应当建立与所使用方法效率相关的，灭菌之前的污染限值对于无菌灌装产品和最终灭菌产品均应按批进行微生物污染水平分析……19欧盟GMP指南ƒNote for guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form (1996)成品剂型生产规范指南ƒ7. Special Items (特别事项)ƒ对于过滤除菌而言，必须在申请文件中注明过滤之前容许的微生物污染水平的最大值大多数情况下，药品中可以接受的水 平为10 CFU/100 ml，取决于待过滤药品体积与过滤器直径的相对比例如果达不到上述要求，有必要利用细菌截留过滤器 进行预过滤，以达到足够低的微生物污染水平20新版GMP附录1 无菌药品ƒ第五十七条应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准ƒ欧盟GMP附录1，第79条的规定，与上述一致。

21产品中的R.pickettii细菌（皮氏罗尔斯顿氏菌）(Leo et al. 1997)起始时间24小时后尺寸缩小导致细菌穿透尺寸缩小导致细菌穿透风险增高风险增高22工艺验证研究 ƒ注意事项：膜片、最差条件、批次、产品家族ƒ挑战微生物的选择ƒ挑战流体的制备ƒ测试程序和方案形成ƒ非杀菌性的流体ƒ杀菌性/抑菌的流体23新版GMP的要求概述ƒ除菌过滤工艺ƒ灭菌方法决策树的理念ƒ“除菌级”过滤器ƒ过滤器的完整性ƒ过滤器的确认和工艺验证ƒ气体过滤器的选择ƒ过滤器灭菌方式的选择24新版GMP附录1 无菌药品ƒ第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验25欧盟GMPƒAnnex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产ƒ113. 已灭菌的过滤器的完整性，需要使用适当的方法，在过滤前进行确认，并需要在使用后立刻进行确认，包括气泡点、扩散流或压力保持测试过滤工艺验证中应确定过滤一定量药液所需时 间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应 有记录并进行调查。

调查结果应归入批记录关键气体和空气过滤器的完整性需要在使用后确认其它过滤器的完整性需要定期 进行检测26欧盟GMPƒEMEA Inspections -Good Manufacturing Practice - Questions & Answers欧盟GMP问题和解答ƒ问：如何进行除菌过滤器的完整性检测？ƒ答：法规（附录1）…………过滤器应当在使用前，而且在灭菌后，和使用后均进行完整性检测另外，检测应当原位进行以确认滤壳内的整体过滤器的完整性EMA/Regulatory/Inspections/(GMP/GDP compliance)/Q&A27美cGMPƒFDA Guidance for Industry –Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）FDA无菌药物工业指南(2004年9月)ƒ过滤器的完整性检测可以在使用前进行，并且应当在使用后常规进行过滤后进行完整性检测是非常重要的，可以探查到过滤器在使用过程中可能发生的任何泄漏或者穿孔前进流和气 泡点，当正确使用时，是两种可以使用的完整性检测方法。

成品过滤器的完整性检测规范应当与细菌截留验证研究的数据保 持一致28完整性检测 ƒ一种对过滤器进行的可以关联到其细菌截留能力的非破坏性 物理性检测ƒ主要目的：ƒ在不损坏过滤器的前提下确定是否存在可能危及过滤器截留能 力的缺陷ƒ在相关工艺条件下建立测试过滤器与已被验证的细菌挑战过的 过滤器的同一性ƒ完整性试验结果要与细菌截留测试相关联ƒ细菌截留测试是一种破坏性试验，不能用来证明将用于生产的 过滤器的完整性29气体在湿润滤膜上扩。