异型苯丙酮尿症的诊断与治疗课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019-12-10,精品医疗课件,*,异型苯丙酮尿症的诊断与治疗,XX,大学第一医院儿科主讲：,XXX,1,精品医疗课件,2019-12-10,苯丙酮尿症（,PKU,）,新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种,2,精品医疗课件,2019-12-10,苯丙酮尿症,的,发病率,爱尔兰,1/4,404,西德,1/6,971,美国,1/10,059,日本,1/73,000,我国,1/20,000-1/5,521,北方多于南方,南方及沿海地区异性,PKU,（,BH,4,缺乏）较多,杂合子,1/30 1/50,3,精品医疗课件,2019-12-10,已知人体所需的氨基酸至少有,40,种,必需氨基酸：,8,种,苯丙氨酸,、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、,人体自身不能合成或合成量不能满足人体需要，必须由食物供应非必需氨基酸：,32,种,4,精品医疗课件,2019-12-10,蛋白质,4-5%,苯丙氨酸羟化酶,苯丙氨酸,酪氨酸,四氢生物蝶呤,苯丙酮酸多巴,黑色素,苯乙酸,肾上腺素,5,精品医疗课件,2019-12-10,导致高苯丙氨酸血症的病因,苯丙氨酸血浓度,2 mg/dL,（,120,mol/L,）,1.,持续性高苯丙氨酸血症,遗传性高苯丙氨酸血症,苯丙氨酸羟化酶缺乏症,四氢生物蝶呤缺乏症,2.,一过性高苯丙氨酸血症,低出生体重儿,慢性肝损害,酪氨酸尿症,6,精品医疗课件,2019-12-10,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断,肝功能、血糖,血液氨基酸分析,尿液有机酸分析,尿液蝶呤谱分析,苯丙氨酸,-,四氢生物蝶呤负荷试验,基因分析,7,精品医疗课件,2019-12-10,遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类,1.,苯丙氨酸羟化酶缺乏,70-95%,1),经典型苯丙酮尿症,PKU,2),高苯丙氨酸血症,HPA,2.,四氢生物蝶呤,缺乏 5,-,30%,BH4,缺乏症,8,精品医疗课件,2019-12-10,遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点,分 型 原 因 症 状 治 疗,苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺乏 智力低下 饮食控制,高苯丙氨酸血症 惊厥,黑色素缺乏,BH,4,缺乏 四氢喋呤合成酶 肌张力异常,BH,4,（异型,PKU,）二氢喋呤还原酶惊厥,L-Dopa,三磷酸鸟苷环化水解酶智力低下,5-HTP,饮食控制,9,精品医疗课件,2019-12-10,高苯丙氨酸血症的新分类方法,-,按照对,BH4,的反应性进行分类,苯丙氨酸羟化酶（,PAH,）缺乏症,BH4,无反应型,多为,经典,型,PKU,，血,Phe1200,mol/L,（,20 mg/dl,）,BH4,反应型，多为中度,PKU,（血,Phe,360-1200,mol/L,）或 轻度,HPA,（血,Phe,8 mm,）至新生儿筛查专用滤纸,岛津双光束分光光度计,在波长为,550 nm,的双光束实时比色，测得单位时间内产生亚铁细胞色素,C,的,nmol,数，间接地反映出,DHPR,活性（,mol/min,5mmdisc,）,13,精品医疗课件,2019-12-10,BH4,负荷试验,血,Phe,600,mol/L,时，直接进行,BH4,负荷试验（,20 mg/kg,）,血,Phe 20 mg/dL,(1200,molL,);,7)尿三氯化铁试验 半数阳性,;,8)脑影像学改变脑萎缩、髓鞘发育迟缓,.,19,精品医疗课件,2019-12-10,PKU,的治疗,-,低苯丙氨酸饮食,限制天然蛋白质的摄入，,控制苯丙氨酸摄取量,如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、,谷物、豆类、部分零食,添加剂（糖精）,20,精品医疗课件,2019-12-10,PKU,的治疗,-,低苯丙氨酸饮食,控制天然蛋白质的摄入，使苯丙氨酸摄入量维持在最低生理需要量,.,补充奶粉或氨基酸粉,保证蛋白质,.,保证热量、维生素、矿物质、微量元素等营养需求,.,定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，个体化饮食指导，使血苯丙氨酸浓度控制在适当范围,.,21,精品医疗课件,2019-12-10,四氢蝶呤（,BH,4,）缺乏症,（异型,PKU,）,病因：,6-,丙酮酰四氢蝶呤合成酶（,PTPS,）缺乏症,6-,丙酮酰四氢蝶呤还原酶缺乏症,三磷酸鸟苷环化水解酶,（,GTPch,）缺乏症,墨蝶呤还原酶缺乏症,二氢蝶啶还原酶（,DHPR,）缺乏症,蝶呤,-4a-,甲醇氨脱水酶缺乏症,22,精品医疗课件,2019-12-10,BH,4,缺乏症（异型,PKU）的临床表现,重症多自婴儿早期发病，婴幼儿期死亡率高,顽固性惊厥，发育落后,吞咽困难，胃肠功能紊乱,肌张力异常（低下、亢进、或时高时低）,免疫力低下,轻症（外周型、温和型）：锥体外系损害,短暂型：因成熟延迟导致新生儿一过性高苯丙氨酸血症，随着酶的成熟，临床症状消失。

23,精品医疗课件,2019-12-10,BH4,缺乏症的,诊断,血苯丙氨酸：波动于,2,20 mg/dl,（,120,1200,mol/L,），空腹或低蛋白饮食的状态下可低于,2 mg/dl,，导致漏诊尿蝶呤分析,各型,BH4,缺乏症患者尿蝶呤谱不同,24,精品医疗课件,2019-12-10,5,岁,1,岁时被诊为,PKU,1-5,岁特殊饮食治疗无效,智力低下,癫痫,斜视,痉挛性瘫痪,5,岁时诊断为,PTPS,缺乏,25,精品医疗课件,2019-12-10,颜,*,家系,第一胎，男，生后数日抽搐，发育落后，瘫软，,2,岁时死于肺炎第,2,胎，颜,*,，女，类似，,2,个月时发现高苯丙氨酸血症，被诊为,“,苯丙酮尿症,”,，开始饮食治疗血液苯丙氨酸浓度控制良好，但是症状进行性加重，每隔,2,4,天哭闹，角弓反张样发作2,岁时经尿液蝶呤谱分析明确为,6,丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症，,PTPS,基因存在两个致病突变放弃治疗，,3,岁时死于呼吸道感染，呼吸衰竭第,3,胎，在胎,16,周时经羊水细胞基因分析证实为患者，引产第,4,胎，在胎,17,周时经羊水细胞基因分析证实不携带,PTPS,基因突变，正常分娩，男，现,7,岁，健康。

26,精品医疗课件,2019-12-10,霍,*,，辽宁籍，男，智力运动正常,1,岁起出现“发作性无力”，被诊为“癫痫”,抗痫治疗无效；,2,岁时发现高苯丙氨酸血症（,2 15 mg/dl,）；,曾经服用低苯丙氨酸饮食无效；,10,岁时入院检查，苯丙氨酸,-BH4,负荷试验阳性；,尿蝶呤谱分析：生物蝶呤浓度显著下降；,基因诊断：,PTPS,基因,11q22.3-q23.3,两个突变,诊断：,PTPS,缺乏所致,BH4,缺乏症,发作性肌张力不全,治疗：美多巴,62.5 mg x 2,次,/,日,BH4 10,安,mg x 3,次,/,日,27,精品医疗课件,2019-12-10,何,*,，男，,23,岁来院,第,1,胎，围产期正常运动发育落后，“软”，,3,岁会走智力轻度落后，学习困难15,岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，“絮叨”；无惊厥MRI,：轻度脑萎缩一般生化分析：未见异常临床诊断：脑变性病？,28,精品医疗课件,2019-12-10,特殊生化分析,1.,血液,苯丙氨酸正常,，氨基酸谱正常，,2.,尿有机酸分析：,3-,羟基苯乙酸浓度增高,3.,血液酯酰肉碱谱分析：未见异常,4.,苯丙氨酸,-,四氢生物蝶呤联合负荷试验,血液苯丙氨酸浓度,苯丙氨酸负荷前,1.8 mg/dl,口服苯丙氨酸后,2,小时,16.4 mg/dl,口服四氢生物蝶呤后,2,小时,6.1 mg/dl,口服四氢生物蝶呤后,4,小时,3.5 mg/dl,口服四氢生物蝶呤后,8,小时,2.0 mg/dl,提示,四氢生物蝶呤缺乏症,29,精品医疗课件,2019-12-10,尿蝶呤谱分析,生物蝶呤降低,新蝶呤增高,诊断,6-,丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症,治疗四氢生物蝶呤（,BH4,）,美多巴,5-,羟色氨酸,疗效显著,30,精品医疗课件,2019-12-10,女，,18,岁，,14,岁时确诊为,BH,4,缺乏症（异型,PKU,）,自幼智力运动落后，瘫痪，,“,软,”,，发作性肌张力不全，疲劳时加重。

1,岁时被诊为,“,脑瘫，癫痫,”,，抗,癫痫、,训练无效一般血液,/,尿液生化检查未见异常，脑,CT,、,MRI,正常14,岁时来院就诊，尿液代谢筛查显示,3-,羟基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸浓度稍高（,3 mg/dl,），生物蝶呤比例显著下降，新蝶呤增高，符合,6,丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症经基因诊断进一步确认四氢生物蝶呤、美多巴、,5,羟色氨酸疗效显著，运动功能逐渐恢复，半年后入学，现在,6,年级毕业31,精品医疗课件,2019-12-10,BH4,缺乏症的治疗,治疗越早效果越好，生后,1,个月内治疗最好,补充,BH4,，使血,Phe,浓度降至正常,PTPSD,：,2,5 mg/Kg/d,，分次口服,补充神经递质前质，改善神经系统症状,L-DOPA/5-15 mg/Kg/d,，分次口服,Carbidopa,1-4 mg/Kg/d,，分次口服,注意“,ON-Off”,现象，多巴剂量分,4-6,次可改善,5-HTP,：,5-10m/Kg/d,，分,3,次口服,DHPRD,：低苯丙氨酸饮食联合亚叶酸（,10-20 mg/d,）治疗,32,精品医疗课件,2019-12-10,重视患者的生活管理与营养支持,预防疲劳,注意营养监测，合理干预，保证热量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维生素的摄入,病情控制良好状态下预防接种,33,精品医疗课件,2019-12-10,预 防,避免出生，减少出生,1,）遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。

2,）产前诊断：孕,8-12,周胎盘绒毛细胞酶活性测定胎盘绒毛细胞基因分析孕,16-20,周羊水生化检测羊水细胞的酶活性测定羊水细胞基因分析,34,精品医疗课件,2019-12-10,第三胎女,10,个月,BH4,缺乏症家系,（,PTPS,症家族史）,经产前诊断出生,35,精品医疗课件,2019-12-10,山东，,1,个月发病，低苯丙氨酸奶粉治疗,2,年无效，,3,岁时死于肺炎,IVS3+1G,A,C259T,IVS3+1G,AC259T,IVS3+1G,A,C259T,正常,36,精品医疗课件,2019-12-10,早期筛查,新生儿筛查,2),高危筛查,血氨基酸分析,尿有机酸分析,尿蝶呤谱分析,酶学诊断,基因筛查,37,精品医疗课件,2019-12-10,关于苯丙酮尿症依然有很多待解的课题,四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷,30%,以上的苯丙氨酸羟化酶缺陷患者对四氢生物蝶呤反应良好,待解释的病例,部分多巴反应性肌张力不全,脑生物蝶呤缺乏,更多的治疗方法，饮食治疗不再是唯一的方法,苯丙氨酸裂解酶,大中性氨基酸,细胞治疗,38,精品医疗课件,2019-12-10,四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥？,男婴，足月分娩，,Apgar,评分良好。

父母健康生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，其余常规检查未见异常颅脑,B,超“缺血缺氧性脑病？”，临床初步诊断“新生儿惊厥原因待查”，鉴别诊断：宫内感染、遗传代谢病,抗感染、苯巴比妥、维生素,B6,等治疗无效血液氨基酸、酯酰肉碱分析结果正常，尿液苯丙氨酸代谢产物（苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸）增高，蝶呤谱正常，不支持四氢生物蝶呤合成酶缺乏症四氢生物蝶呤,10,毫克口服，,2,小时后惊厥停止，现在,5,岁，四氢生物蝶呤,10,毫克,/,日，维持治疗，发育良好问题？脑生物蝶呤缺乏症？血脑屏障转运异常？,39,精品医疗课件,2019-12-10,期待：越来越多的高质量的代谢病治疗用食品、药品的研发,期望：多学科合作，,提高代谢病患者生活质量感谢！,40,精品医疗课件,2019-12-10,。