纤毛与体轴中左右轴形成关系.docx

左右轴与纤毛左一右轴是脊索动物三个重要的体轴之一以人为例，器官位置的左右不对称是 非常明显的心脏、脾脏、胃和胰腺位于左侧，而胆囊和大部分肝脏位于右侧，支气管 同样存在左右不对称性，左支气管分为三支，右支气管分为两支在胚胎发育过程中， 心脏是形态学上最早表现出左右不对称的器官例如，在斑马鱼中，直向的心管在胚胎 受精后24h才开始向左扭曲，然而在分子水平上，左右不对称性早在胚胎体节形成期 (18hPf)就己经显现出Nodal 家族中很多成员，如 lftl(leftyl), Ift2(lefty2), nodal 和 IPitx2 等，在这个时期均在左侧特异性表达一些研究表明，左右不对称性的产生，能够分为 三个连续阶段：在第一阶段，改变胚胎的两侧对称机制，这依赖于物种的不同，在原肠 作用前后不久发生；在第二阶段，左右极性信号自组织者转导至边侧的侧板中胚层 (lateral Plate mesoderm，简称LPM)，激活基因的不对称表达；在第三阶段，左右信号分 子的不对称表达引起部分细胞水平上的改变，进而导致组织和器官的不对称发生在小鼠中，腹节流(Nodal flow)是指腹节(node)处向左运动的液体流，它在改变 对称性机制中起着非常关键的作用。

腹节不同于亨氏节，亨氏节是位于小鼠柱形胚胎内、 围绕小鼠胚胎原节的背部突出部分似，而腹节看起来就像原肠胚中期胚胎的一个表面凹 口 (图1A)，腹节细胞表面的纤毛向后倾斜并高速旋转产生的向左特异流动的腹节流(图 1D)在腹节流的作用下，一些膜包被的微粒，称为腹节囊泡nodal vesicular parcels，简 称NVPs)，也随之发生迁移，并最终在胚胎左侧引起细胞内Ca+浓度的特异性升高和基 因的不对称表达在斑马鱼中，Kupffer泡(Kupffer's Vesicle)是小鼠腹节的同源器官 Nodal的一个配体，spaw最初在尾势的两侧(4 一 6体节期)，围绕KuPffer泡对称表达 随后，spaw开始在左侧LPM中表达(10 — 12体节期)，并且这种特异表达图式随着时 间的推移自后向前移动，进而在前端LPM中激活其他基因(如lft1,lft2,cycpitx2等)的表 达(图IE)图1腹节纤毛的旋转产生的向左的液体流A）8.0dpc小鼠胚胎的侧面观.标尺 100um.（B）腹节空腔的腹面观，前一后轴（A — P）和左一右（L 一 R）轴方向已经标明， 红色箭头代表腹节流的方向。

标尺P10um.（C）高倍分辨率下的小鼠胚胎的单纤毛标尺 lum.D）腹节纤毛的高速旋转产生一个向左的腹节流的模式图E）斑马鱼中左右信号 转导过程左右信号自尾芽转导到左侧LPM,进而激活基因的表达在胚胎左一右轴形成的过程中，体节会在胚胎背部脊索两侧自前向后有条不紊地 形成根据“分子时钟和波振面”模型，如图2所示，在体节形成过程中，波浪式的 Notch信号作为分子时钟，时间周期性地扫过预定体节中胚层，而自后向前的Fgf8浓度 梯度作为波振面，逐渐退回至尾芽尖端前者将确定新生体节的边界，后者将确定新生 体节的大小另外，视黄酸信号自前向后形成与Fgf8相反的梯度，从而稳定波振面的 位置6u=euQS®L?6U=BU6Weon -F --L1— HSISISO图2鸡中体节发生的分子机制Noteh信号作为分子时钟，周期性地扫过PSM卢 葛召自后向前的浓度梯度作为波振面，逐渐退回至尾芽尖端经典Wnt信号同样也参与体节发生，它同时调节分子时钟 (clock)和波振面(wavefroot)在小鼠中，Wnt信号通路的一个负调节因子axin2呈现时钟周期性振荡的 表达图式，甚至在Notch信号缺失的小鼠中也是如此，这暗示Wnt信号在体节发生过程 中位于Notch信号上游。

另外，在 Wnt3a的次形态突变(hypomorphic mutation)小鼠中， Fgf8的表达也受到了抑制同时，Notch、Wnt、FGF信号通路也参与了脊椎动物的左右信号转导在小鼠 中，无论是Notch信号的配体Dili的功能缺失，还是其受体Notchl和Notch2的突变体 都表现出多种器官左右特异位置的缺陷，并且Notch信号对nodal在腹节的特异表达也 是必需的Fgf8在鸡和兔中是右侧决定子，而在鼠中是左侧决定子至于Wnt信号参与脊椎动物的左一右决定已有一系列研究报道在爪蟾中，将 Xwnt8 DNA注射到背部分裂球中增加发育后期异位心脏的比例在斑马鱼胚胎早体节 期，过表达Wnt/beta 一 catenin信号引起Nodal通路相关基因在脑和LPM中的两侧对称 表达在鸡中，经典的wnt信号通路对Nodal信号的调节是完全充分且必要的Wnta 突变体小鼠也表现出左右信号的紊乱研究表明，Wnt信号在体节发生和左一右决定中都能调节Delta/Notch信号， 而在斑马鱼中，抑制Delta/Noteh会引起左一右轴图式形成的缺陷和暂时的不对称性 体节但是wnt信号是否参与体节发生的对称性调节，还需要进一步的研究。