霉酚酸酯治疗IgA肾病的进展.docx

    霉酚酸酯治疗IgA肾病的进展    (深圳市第二人民医院肾内科广东深圳518035)R692.6A2095-1752（2012）07-0391-02引言原发性IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是我国最常见的原发性肾小球疾病,约占总肾活检患者的33.19%，为原发性肾小球疾病的第一位（45.2%）[1]1968年由法国学者Berger和Hinglais首先报告该病；由于其确切发病机制尚未明确,临床表现多样，预后差异大，目前仍无特异性治疗药物肾功能损害、重度蛋白尿、高血压被认为是最强的和可靠的临床预后相关因子肾活检时尿蛋白定量>1.0g/d、血压>140/90mmHg、eGFR<60ml/min?1.73m2及高尿酸血症(血尿酸>420μmol/L)是患者进展至ESRD的独立危险因素；随访过程中蛋白尿持续不缓解是ESRD最主要的危险因素[2,3]约18-13%的ESRD患者原发病为IgA肾病[4]临床上使用免疫调节剂取得一定的疗效，提示IgAN的发病与免疫异常有关，最近发现泛素-蛋白酶体途径进一步支持IgAN是一种免疫介导疾病[5]霉酚酸酯(mycophemolatemofeil，MMF)[6]是一种新型免疫抑制剂，可以选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖，抑制细胞毒T细胞的分化和B细胞抗体形成，并具有抗炎、抑制血管平滑肌细胞和肾小球系膜细胞增殖、减少细胞外基质沉积、选择性抑制诱导型一氧化氮合酶(NOS)，诱导活性T细胞的调亡等功能。

与环孢素等相比，较少发生骨髓抑制、肝肾损害及致癌变作用等不良反应MMF的应用,推动了原发性IgA肾病免疫调节治疗的进展对于应用MMF治疗IgAN目前还存在争论MMF主要用于缓慢进展型、肾病综合症型和新月体型等病情较重、预后较差的IgAN；对表现为血尿伴或不伴微量蛋白尿(尿蛋白<1g/d)的IgAN多为病理程度较轻，肾功能正常、无高血压等，可终生随访，定期监测血压和蛋白尿，不推荐使用MMF[7]本文就霉酚酸酯治疗原发性IgAN的临床试验研究综述如下1缓慢进展的IgAN目前认为与IgAN持续进展的相关危险因素包括高血压、蛋白尿大于1g/d、诊断时肾小球滤过率（GFR）降低、肾脏病理高分级治疗目标是有效降低蛋白尿，控制血压和(或)高尿酸并减少肾组织进一步损伤，维持肾功能稳定此类患者的治疗目前仍存在争议对缓慢进展的IgAN患者糖皮质激素治疗的循证医学研究示激素可明显减少蛋白尿，对肾功能正常或轻度受损的IgAN患者激素治疗可延缓病情进展并能有效减少蛋白尿对于肾功能轻到中度异常(eGFR下降超过40%，133μmol/L

陈香美等[10]报道62例病理分级IV～V级、蛋白尿>2.0g/d，血肌酐<355μmol/L的IgAN患者，随机分为MMF组和对照组，MMF组初始剂量为1.0-1.5g/d,治疗6个月后减量至0.75～1.0g/d，12个月后减量至0.5～0.75g/d；对照组给予醋酸泼尼松片0.8mg/kg.d，规律减量治疗3个月时，MMF组尿蛋白定量(1.9g/d±1.6g/d)较治疗前(3.2g/d±1.7g/d)明显减少(P<0.01),但对照组尿蛋白定量(2.3g/d±1.9g/d)与治疗前(2.9g/d±1.4g/d)比较差异无显著意义(P>0.05)治疗6、12及18个月时，两组尿蛋白定量均较治疗前明显降低；但治疗12、18个月时，MMF组尿蛋白定量(0.8g/d0.8g/d、0.6g/d±0.7g/d)明显低于对照组(1.4g/d±1.6g/d、1.4g/d±1.3g/d,P<0.05)MMF组治疗18个月时尿蛋白定量较3个月时明显降低(P<0.01),而且完全缓解率(44.4%)及总有效率(88.9%)明显高于对照组(19.1%、61.9%,P<0.05)MMF组白蛋白、胆固醇、甘油三酯水平在治疗6、12及18个月后较治疗前明显降低(P<0.05),而对照组血脂水平治疗前后无变化。

MMF组5例重复肾活检显示肾小管、间质炎细胞浸润均有不同程度的减轻,未见肾毒性等副作用此研究中MMF降低蛋白尿的幅度、作用的持久性及降低血脂等方面优于激素疗法香港Tang等[11]也使用MMF治疗40例IgAN（蛋白尿>1.0g/d，Ccr=75±7.3mL/min/1.73m2）患者（MMF1.5-2.0/d），对照组(n=20)为ACEI或ARB；24周停药，平均随访72周，MMF组蛋白尿完全和部分缓解率可达80%，对照组为30%继续随访6年[12]，11例患者需要透析治疗(2例MMF组和9例对照组)，分析显示MMF组年肾小球率过滤下降明显较慢尽管在第24月时两组没有组间差异，但MMF组尿蛋白排泄量和尿白蛋白/肌酐比值均降低多变量回归分析显示：在治疗1年时，基础肾小球率过滤、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值是进展至肾脏病末期的重要预测因子该研究发现汉族人群中，对于轻度病理改变和最大剂量RAS抑制剂蛋白尿仍持续，MMF短期治疗可暂时和部分缓解蛋白尿，而且具有长期肾脏保护作用但该研究缺点明显，单中心，样本量小，无激素对照组；基线对照组尿蛋白轻微升高和eGFR低余学清等[17]一项前瞻性、多中心、随机对照研究霉酚酸酯（MMF）治疗IgA肾病的疗效及耐受性，以ARB为基本治疗药物，糖皮质激素为对照，评价MMF对IgA肾病患者蛋白尿的短期和长期作用，48例患者完成诱导随机分为激素组（15例），MMF组（17例），MMF+激素组（16例）。

激素用法隔日强的松0.5mg/kg.d，在第1、3、5月前3天予甲强龙0.5g冲击治疗，6个月后减量；MMF用法1.5-2g/d，6月后减量至1g/d，维持6个月；21例患者完成12个月随访，尿蛋白均有缓解，激素组总有效率80%；MMF组总有效率50%；MMF+激素组10例，总有效率90%；差异无统计学意义；3个月ARB治疗能有效（≥50%）降低部分(56.13%)伴中度蛋白尿(1-3.5g/day)IgAN患者的尿蛋白排泄，且不良反应少对于3个月ARB治疗仍有持续蛋白尿(>1g/d)的患者，激素或MMF能进一步减少其尿蛋白的排泄然而Frisch等[13]报道32例IgAN（尿蛋白>1.0g/24H，Ccr：38-41ml/min，小球硬化、间质纤维化≥25%，BP≥150/90mmHg），MMF组(2g/d×1年，合用ACEI或ARB，n=17)和对照组(ACEI或ARB，n=15)治疗随访2年，MMF组中5例及对照组中2例患者血肌酐升高50%，仅3例MMF组及2例对照组患者尿蛋白降低50%，两组肾功能和蛋白尿组之间并无区别另一项[14]前瞻性研究中，34例合并肾功能损害IgAN患者(201g/d,ChurgandSobin分级II-IV级，SBP≥140mmHgorDBP≥90mmHg)，随机分为MMF组(n=21，MMF2.0/d)，对照组(n=13)（ACEI+限制盐摄入），治疗随访3年，两组肾功能和蛋白尿组之间并无区别。

此两项RCT研究均为为单中心研究，例数少，入选患者肾功能损害重（CCr20-40ml/min），血压高，病理组织学改变重和多在终末期等Ballardie等[15]认为当Scr>250μmol/l时，肾小球硬化超过50%，剩余肾单位功能发生变化，不能免疫应答，任何治疗是无效的，且免疫抑制治疗存在高风险Floege等[16]也主张一旦GFR<30-50ml/min，Scr>2.5-3.0mg/dl，仅建议予支持治疗上述两项MMF治疗无效的研究，可能与以上因素相关3项亚洲地区RCT研究证实MMF治疗缓慢进展型IgAN具有效，是否与人群基因相关，有待进一步研究证实Tetsuya等[18]认为虽然研究提示MMF治疗伴有重度蛋白尿的IgAN患者可有效减少尿蛋白定量，但不能证实MMF对肾功能保护作用临床荟萃分析[19]亦显示MMF在IgAN治疗中与激素、安慰剂相比无更好减少尿蛋白、保护肾功能的作用，提示没有足够的证据支持MMF在IgAN患者中应用Koukoulaki[20]则认为单予MMF治疗重度IgAN患者是不合适治疗方案，与激素联合治疗是否能取得更有效的临床疗效，有待进一步证验证因此Floege[16]建议对支持治疗、激素治疗无疗效、或激素治疗出现并发症及副作用的亚洲IgAN患者，应谨慎的限制MMF的使用。

对出现肾功能损害的IgAN患者的MMF治疗，应注意卡氏肺孢子虫感染等严重并发症对予支持治疗后尿蛋白定量仍>1g/d患者，如GFR>50ml/min，单用激素治疗可能有效，目前暂不支持其他免疫抑制剂或联合治疗方案2肾病综合征型IgAN中5-10%表现为肾病综合征，病理可表现为肾小球微小病变和进展性肾小球硬化,但这两种病变的治疗和预后相差甚远[21]Westhoff等[22]也认为单纯肾病综合征表现的IgAN在病理上表现为微小病变肾病伴系膜区IgA沉积的特点，对激素治疗反应好；而IgAN肾病综合征伴肾炎综合征表现的则易于并发慢性肾衰竭高血压、血红蛋白降低、尿蛋白<6g/d、镜下尿红细胞>5.0×107/L等提示IgAN肾病综合征患者病理损害重[23]我国一项肾病综合征型原发性IgANMMF治疗研究显示[24]，20例患者予激素联合MMF治疗，强的松0.8mg/kg.d，尿蛋白减半时激素减半，3个月后激素减至原量50%；MMF1.5g/d，3月后减量至1.0g/d，维持治疗3个月治疗3个月时尿蛋白定量由治疗前4.82±2.63g/d减至2.34±1.28g/d；6个月时减量至1.06±0.28g/d,5例完全缓解，8例部分缓解，总缓解率65%；未见明显副作用。

Koukoulaki[20]对既往资料研究发现FSGS、激素或环孢素A抵抗的肾病综合征患者予MMF治疗，有40%患者临床可有部分缓解，部分患者在停用环孢素A治疗的情况下肾功能有部分改善，但这些文献主要为个案或病例系列研究，尚需大样本RCT研究证实3新月体型MMF对伴血管炎的狼疮性肾炎治疗及相关基础研究发现MMF对内皮细胞功能有多种影响，能有效抑制血管内皮细胞血管生成[25]因此目前认为MMF对肾脏血管炎样病变有较好疗效鲍浩等[26]对37例新月体型IgAN患者研究，予MMF和CTX治疗，MMF组缓解率显著高于CTX组，中位缓解时间分别为5个月和8个月且MMF组不良反应发生率低于CTX组MMF治疗新月体型IgAN的近期疗效优于CTX冲击治疗，且不良反应少、耐受性好一项前瞻性对照研究对20例进展型IgAN患者（平均GFR22ml/min）在给予环磷酰胺冲击（18例），糖皮质激素冲击（2例），之后疾病仍发展的进展型IgAN患者给予环磷酰胺冲击联合MMF治疗MMF1g/d，平均治疗27个月，目标血药浓度1.5-4mg/ml，6个月后GFR月下降速率明显减缓，由治疗初0.8ml/min/mo降至0.03ml/min/mo；12个月时为0.05ml/min/mo；27个月时为0.12ml/min/mo；治疗12个月时，16例患者肾功能得到改善或稳定；24个月时，10例患者肾功能仍稳定。

MMF组尿蛋白定量也明显缓解，由1.1g/d降至0.4g/l；提示MMF可延缓环磷酰胺或激素冲击治疗后肾功能仍进行性恶化的IgA肾病患者的病情进展，并可减少蛋白尿[27]后续研究发现序贯使用免疫抑制剂如环磷酰胺或激素冲击后使用吗替麦考酚酯可延缓进展性IgA肾病患者的肾功能减退，延长其肾脏存活时间，估计肾脏存活时间平均延长65个月[27]刘志红等[28]建议对这类患者在甲基强的松龙冲击治疗后，给予MMF(1.5-2.0g/d)联合中小剂量的强的松，MMF治疗6～12个月后减量至1.0g。