边旭明-流产遗传学.ppt

流产的遗传学,北京协和医院 妇产科 边旭明,自然流产的流行病学,在临床可识别的妊娠中，最终失败的比例为 10-20％ 植入后1-19天流产率18％（Sweeney etal) 在美国的已婚妇女中 4%曾经经历过2次失败的可识别妊娠 1%曾经经历过3次或3次以上失败的可识别妊娠,隐性流产,定义：指在受孕至有明确停经史之前发生的流产，表现为没有任何症状，临床 上不可识别 临床前的隐性妊娠失败率：22% 临床可识别的妊娠失败率：12% （wilcox 1988）,着床时间和妊娠,排卵后的8-10天内着床，84％能以妊娠为结局 受精12天后胚胎仍未着床，流产的风险大大的增加 着床发生时间 流产比例 9天 13% 10天 20% 11天 52％ 12天 82％,有临床表现的流产率,可识别的妊娠在前3个月内的流产率为10-12％（Simpon 1993） 只有3%的自然流产是发生在妊娠8周以后的（ Simpon 1987 ） 维持妊娠至16周后，发生自然流产的几率是1% 所以大多数9-12周发生的流产，往往已胎死宫内数周（过期流产）,流产的高危因素,母亲的年龄 40岁的孕妇发生自然流产的危险是20岁妇女的2倍 （Stein 1980） 母亲既往孕史 流产发生的比例随着母亲既往流产次数的增加而上升；有过3次或以上流产的母亲再次妊娠失败率为25-30％（Warburton 1984）,临床不可识别妊娠失败的病因,胚胎形态异常 染色体异常,胚胎形态异常,形态表现多种多样，偏大或偏小，不均匀 很可能是遗传学因素所致 异常形态胚胎中，57-78％存在染色体异常 非整倍体异常 25% 嵌合异常 22% 多倍体异常 13％ Munne 1995,染色体异常,多为非整倍体异常： 三倍体、 嵌合 、多倍体异常等 正常形态的胚胎中25%仍然存在染色体异常* 近年来采用更为敏感的荧光原位杂交（FISH）技术，发现形态正常胚胎中染色体异常可高达50％ * Plachot 1987,染色体异常的类型,单细胞嵌合异常 发生嵌合的细胞数目少，类型单一，异常细胞会被清除，不影响胚胎的发育 混杂的多细胞嵌合异常 几乎所有的细胞都有嵌合的异常，而且发生嵌合的类型多而混乱，会发生不可避免的流产 非整倍体异常 多在形态异常的胚胎中发生 多倍体异常,特殊胚胎异常和染色体异常的关系,有三个生殖核和一个双极细胞体： 三倍体异常 形态不均匀的生殖核： 嵌合三倍体 多核分裂球： 多倍体异常 单个细胞占优势的胚胎组织： 多倍体异常 来自大卵子细胞的胚胎组织： 三倍体异常,临床不可识别自发流产的染色体类型,常染色体三体的类型,小结,着床前的胚胎中 染色体异常的比例很高（50％） 在形态正常的胚胎中 有25%存在染色体的异常 在形态异常的胚胎中 有50－70%存在染色体异常 类型可以为单细胞合嵌体，混杂的多细胞嵌合异常，非混杂性非整倍体异常 隐型流产胚胎中染色体异常最多为常染色体三体异常,临床可识别流产的病因,染色体异常,是临床可识别流产的最主要原因 妊娠前3个月的自然流产胎儿中，染色体异常占50-60%,染色体异常,在妊娠4-6月及以后的流产中，染色体异常的类型与足月活产的情况相似： 13,18,21三体 X染色体单体 性染色体多体异常,不同妊娠阶段流产的染色体异常比例,Frequency of CHR anomalies %,常染色体三体,早期妊娠流产中最常见的染色体异常 除1号染色体三体外，其余的三体都在流产胚胎中发现过，但13,16,18,21和22号染色体三体最常见 90%的常染色体三体是在母亲生殖细胞减数分裂时发生的，其中75-90%发生在第一次减数分裂过程中 第15,21,16,18号染色体的研究均已证实上述结论 （Robinson 1998 etal） 母亲的减数分裂错误率受到母亲年龄的影响 （Xoon 1996）,妊娠囊形态与染色体三体,空妊娠囊常见于2,4,7,9,14,15,20,21对染色体三体 可辨认的胚胎组织常见于 X, 12, 13, 15, 18, 20, 22 对染色体三体 与能存活的染色体三体比较，不能存活的染色体三体胚胎往往生长更缓慢（warburton 1991）,X染色体单体,第二位的染色体异常原因，占所有自发流产的15-20％ 80%为父源性染色体缺失（Chandley 1981） 自然流产的胚胎可能只具备一个脐带的残端，或已具备Turner的某些特征 妊娠晚期胚胎的典型表现是囊性水囊瘤和全身水肿,多倍体异常,三倍体（3n＝69）和四倍体（4n＝92） 三倍体核型多为69,XXY和69,XXX 机制：主要由双精入卵导致 三倍体胚胎妊娠囊偏大，胎盘绒毛呈囊样变性退化 三倍体胎儿可出现神经管缺陷、脐膨出，面部畸形和肢体异常也有报道 四倍体胚胎早期即流产，很少能发育到4-5周，足月期更为少见,结构性染色体重组,是造成反复自然流产的重要原因，最常见的染色体结构重组就是易位 重组（如易位）可以是在配子形成过程中新发生的，或者来自父母中携带“平衡”易位者的遗传 易位携带者的表型依据易位后染色体片断的不同而不同，有平衡易位的一些新生儿不但可存活，而且表型正常,性染色多体,47,XXY和47,XYY占男性活产新生儿的1/800－1000 47,XXX在女性活产新生儿中的比例也是1/800左右 来源：在47,XXX个体中 母亲的第一次减数分裂错误 59% 母亲的第二次减数分裂错误 16% 父亲的第一或第二次减数分裂 6% 合子形成以后 19% （MacDonald et al.）,性染色多体,47,XXY一半来源于父亲，另一半来源于母亲，后者通常起源于第一次减数分裂错误 （MacDonald et al.，1994） 几乎所有的47,XYY都是来源于父亲的 （Hassold et al.，1991）,复发性非整倍体异常,当某孕妇连续出现（≥3）自然流产时，即可视为复发性（染色体）正常或异常流产 复发性染色体异常流产通常都是染色体三体 21三体的复发率为该孕妇自然机率＋0.75%,局限性胎盘嵌合状态与流产,局限性胎盘嵌合(CPM)：嵌合状态仅限于胎盘，而相应的胚胎却是正常的 许多的研究表明了CPM往往是IUGR的重要原因 通过对自然流产胚胎母体绒毛膜绒毛的分析，可见CPM状态与的自然流产有密切的关系,整倍体流产－单基因或多基因改变,一些染色体结构正常的夫妻也会发生反复的染色体数目正常的流产 自然流产的胎儿中仍有30-50%染色体数目正常 非整倍体流产常常发生于8周前，而整倍体流产高峰在孕13周左右 是由於某些单基因或多基因的变异，导致整倍体自然流产的发生 目前的研究正试图找出那些可以引起自发流产的基因。

其中包括PAX、HOX或Oct等与发育有关的基因家族,,,母亲疾病,许多疾病增加自然流产的发生率，较常见的是内分泌和免疫系统疾病 近几年来对Wilson病、苯丙酮尿症、紫绀性心脏病、炎性肠病与早期流产的关系受到广泛关注,内分泌异常,甲状腺功能减退 甲状腺自身抗体水平与流产率升高有关 Dayan Daniels，1996；Stagnaro-Green等，1990 糖尿病 I型糖尿病的女性，其自然流产和胎儿先天性异常的几率增加，风险程度与孕早期血糖水平控制有关 Greene，1999,黄体功能不全（LPD）是指各种原因所引起的子宫对孕激素反应失当的情况 黄体分泌孕激素，是在滋养细胞能够产生足量孕激素前维持妊娠的重要生理过程 在多种非遗传因素中，孕激素缺乏尤其重要，是导致以雌激素作用为主的子宫不能维持着床的主要原因,黄体功能不全,黄体功能不全,LPD的发病机制包括： 促性腺释放激素（GnRH）分泌减少 促卵泡激素（FSH）分泌减少 促黄体生成素（LH）分泌减少 卵巢类固醇生成障碍、 子宫受体缺陷 由孕激素所诱导的基因产物缺陷,黄体功能不足,LPD一度被认为是造成临床可见性流产的最常见原因 目前认为过高的估计了LPD的发生率 最重要的问题在于病理表现的不特异性 以及孕期或黄体期测定孕酮的水平也仅有71％特异性（Daya 1988） 常常早孕期孕酮的低下是流产发生的结果而非原因 由于LPD的确诊十分困难，目前LPD是一个有争议的病理状态，其早孕期孕酮的治疗也没有确切的疗效,已证实感染是导致晚期胎儿流产的原因之一，理论上也可致早期流产，但危险度较低 与自然流产相关的感染病原体：天花、牛痘、伤寒沙门菌、胚胎弧菌、疟疾、风疹病毒、生殖器疱疹病毒、巨细胞病毒、布鲁菌、弓形虫、人型支原体、沙眼衣原体、脲原体、阴道B族链球菌等 途径：经胎盘屏障的宫内感染 感染导致反复流产的证据还没有获得 经验性抗生素治疗对反复流产史的夫妇或许具有一定疗效（Toth et al., 1986), 但有待证实,感染与流产,免疫因素,自身免疫异常 （针对自身的免疫异常） 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物 同种免疫异常 （针对他人的免疫异常） 夫妻间HLA共享,妊娠中晚期复发性流产与某些自身免疫病有关 （Branch et al.,1989) 抗心磷脂抗体阳性的孕妇中孕期流产的机率上升 Blumenfeld & Brenner，1999 相关的自身抗体（如抗磷脂抗体）是否导致早期流产尚有争议，一般倾向于没有影响 Simpson 1998 前瞻性研究表明，抗精子抗体与流产的关系不明显，但对复发性流产可能有一定的作用 NICHD DIEP 2000,自身免疫异常与复发性流产,同种免疫异常与流产（共享的父系HLA抗原）,父系（和母亲－胎儿的）组织不相容性是一种有利于维持正常妊娠的现象 胎儿不被母体排斥，依赖母体对于父系抗原的免疫应答产生封闭抗体，减弱排斥反应 父系（和母亲－胎儿的）组织不相容性越大，封闭抗体产生越多，越有利于胎儿的免疫耐受 母体存在高的父系HLA共享，则减弱了封闭抗体产生，引起免疫系统对胎儿的攻击，造成流产,同种免疫异常与流产（共享的父系HLA抗原）,有关研究曾发现，自发流产者的夫妻HLA共享率比正常对照高 Coulam，1992；Laitinen et al.，1993 HLA-B被发现是相关性最密切的基因位点 其它的解释：如果一对人类夫妻共享着同一个HLA抗原，他们所孕育的子女可能会在某一等位基因位点上出现母亲－胎儿纯合基因，激活HLA相关的隐性致死基因，进而对妊娠形成不利的作用,由此提出的假设认为通过免疫治疗，提高母体内封闭抗体的水平，减弱胎儿－母亲免疫反应，可能会对患者产生有利的治疗作用 Coulam，1995 & Stricker 2000 Ober（1999）的一项达到循证医学一级水平的研究却提示免疫治疗并不象人们所期待的那样有效 。

妊娠成功率在经免疫治疗后产生HLA抗体的妇女中是31%，这个比例与经免疫治疗仍未能产生HLA抗体的妇女的妊娠成功率几乎完全一样（30%）,同种免疫异常疾病（共享的父亲抗原）,,,药物、化学物质和有毒物质,许多外源性物质均被认为与胚胎死亡相关，但是其中只有极少数获得科学证据 环境中的化学物质对妊娠失败的影响很可能是微乎其微的 通常认为应尽量避免接触潜在的有害物质,环境中的化学物质,许多化学物质都被提出与胎儿死亡有关 迄今为止，只有其中的一部分结论获得了公认 （Savitz et al.，1994） 这些化学物质包括麻醉气体（笑气）、砷、苯胺染料、苯、溶剂、环氧乙烷、福尔马林、杀虫剂和一些二价金属（铅、汞等） 危险性最大的是在橡胶工业、电池生产工厂和化学产品工。