CRE治疗：舀汤止沸or釜底抽薪.pptx

CRE治疗：舀汤止沸 or 釜底抽薪 中日友好医院 曹彬 美国美国CDCCDC 首次首次据威胁程度将据威胁程度将 耐药细菌分为三级耐药细菌分为三级 紧急紧急/ /严重严重/ /关注关注 CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013. CRE感染造成的死亡率高 1.CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013. 2.Munoz-Price LS, et al. Lancet Infect Dis. 2013 Sep;13(9):785-796. 超过50%的CRE的血流感染可导致死亡1 l部分肠杆菌几乎对所有抗生素耐药（包括碳氢酶烯类） l美国每年约有9000多例CRE感染患者 l美国至少有44个州的医疗场所均可见CRE感染 l2012年前半年，美国约有4%的短期住院医院患者有至少1例严重CRE感染 常见治疗CRE感染的药物 磷霉素 多粘菌素 替加环素 氨基糖苷类 β内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 1.Lee CR, et al. Front Microbiol. 2016 Jun 13;7:895. 2.Chinese XDR Consensus Working Group. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25. 常见治疗CRE感染的药物特点 药物特点 替加环素 ü体外证实对产KPC菌株为数不多有效药物1,2 ü不同感染部位需根据PK/PD选择不同剂量1,2 ü推荐联合治疗1,2 碳青霉烯 üMIC≤8mg/L（MIC＞8mg/L时治疗失败率显著增加）3 ü延长静脉滴注时间可获得较高的平均血药浓度4 ü大剂量（如美罗培南2g q8h）给药5 多粘菌素 ü作为MDR的最后选择2,6 ü老药新用，不良反应（肾毒性和神经毒性）7 ü易出现异质性耐药2,6 ü需根据PK/PD制定给药方式2,6 磷霉素 ü体外有较好的敏感性，但需考虑不同地区2 ü对多粘菌素或替加环素耐药菌株亦可能有效2 ü对尿路感染有优势2 ü不推荐单药使用，作为最后选择方案联合使用2 1. Future Microbiol. 2015;10(2):283-294. 2. Future Microbiol. 2011;6(6):653-666. 3. Cantón R, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014 Dec;32 Suppl 4:33-40. 4. Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563. 5. Jose F. Camargo, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2015;59(10):5903-5908. 6. Journal of Antimcirobial Chemotherapy. 65(6):1119-1125. 7.王立新,等.国际流行病学传染病学杂志.2011;38(5):349-351. 国内外指南对于CRE治疗的推荐1，2 1.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 43th Edition, 2013. 2.Chinese XDR Consensus Working Group. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25. BJ Carba 11-15 CAGR 12.5% VS G- mkt 11-15 CAGR 3.1% BJ performance20112012201320142015 Carba Y/Y GR-0.39.38.219.413.4 Carba EV122.7116.3100.8112.1107.8 碳青霉烯类的市场份额 和增长率 碳青霉烯的金额 （MUSD） 北京革兰阴性菌治疗市场中 碳青霉烯类的使用趋势 Data source: IMS exchange:6.2532. 欧洲CRE对碳青霉烯类的MIC值比国内低 Cantón R, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014 Dec;32 Suppl 4:33-40. 我国CRE对碳青霉烯类的MIC值以≥16mg/L为主 Xu A, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S1-8. 碳青霉烯类MIC值越高，死亡率越高 •Logistic回归分析：亚胺培南MIC值每升 高一个稀释度，死亡概率增加为2倍(OR 为2.0，95%CI为1.3~3.2；P=0.003)。

Esterly JS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4885-4890. 死亡率(%) •研究纳入50例KPC感染患者，接受碳青霉烯 类治疗结果发现碳青霉烯类MIC＞8mg/L时 的治疗失败率与MIC≤8mg/L时的治疗失败率 存在显著差异(P=0.02) 当碳青霉烯类MIC增加1倍时， 死亡风险可能增加1倍 当碳青霉烯类对常见阴性菌的MIC ＞8mg/L时， 死亡率显著升高 当碳青霉烯类MIC8mg/L时，无论延长输注时间还是 增加给药剂量，50%TMIC目标达成率均明显下降 •一项研究，分析了美罗培南3种不同给药方案的50%TMIC目标达成率 •TI：传统的输液30分钟时间 •PI：输液时间延长为3小时 G. L. Daikos, et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17:1135-1141. 在碳青霉烯类高MIC值情况下， 仍选用碳青霉烯类治疗，是否是舀汤止沸？ 我们还面临着怎样的问题？ 监测显示，中国耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 耐药菌株逐年显著增多 F. -P. Hu, et al. Clin Microbiol Infect. 2016;22:S9-S14. 对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌 耐药率(%) 中国不同地区肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药情况 2015年全国细菌耐药监测(CARSS)报告. 百分率(%) ICU患者分离的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类 耐药率比非ICU患者更高 杜静,等.中国感染控制杂志.2015;14(7):468-475. 耐药率(%) P＜0.001 P＜0.001 N=92 N=597 •一项研究比较了ICU患者与非ICU患者分离出来的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类的耐药率。

ICU患者KPC肠道定植率高 既往入住ICU是KPC肠道定植的高危因素 Papadimitriou-Olivqeris M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2976-2981. •ICU患者KPC定植比例为12.8% （52/405） •既往有ICU入住史患者中KPC定植率为84%（32/38） •一项希腊前瞻性研究纳入405例患者，入住ICU后12-48小时内采集肛拭子标本，其中238人既 往无住院史均阴性，38人既往有其它ICU入住史有32人阳性 KPC在ICU的环境中存在 •一项研究指出，在2014年4月-5月间从ICU环境中分离出了KPC菌株，分别来源于清洁后的呼 吸机出口、呼吸机面板，且与从ICU患者分离出的KPC菌株为同一克隆株1 •一项KPC在ICU暴发流行的文献指出，ICU存在交叉感染现象，医务人员常忽略了手卫生，呼 吸机按钮、监护仪按钮等微生物污染严重，在进行诊疗操作时，将耐药菌传给易感宿主2 1.潘慧琼,等.中国感染控制杂志.2015;14(12):827-829. 2.张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80. ICU带菌生存？ KPC难以清除 KPC菌株产生耐消毒剂基因百分比 •一项研究分析了KPC菌株产生耐消毒剂基因的情况，研究纳入的消毒剂有75%乙醇、戊二 醛、醋酸氯己定、碘酊、碘伏、苯扎溴铵和84消毒液。

研究表明，KPC对消毒剂的抗性强 Guo W, et al. Pathog Glob Health. 2015 Jun;109(4):184-192. KPC的暴发流行：一项ICU的临床研究 10月22日 ICU的痰培养中检出首例PDRKP 10月26日、11月3日 ICU又陆续出现3例PDRKP肺部感染患者 l 4例患者均住在ICU大房间，属于同一区域 l 此期间ICU共有26例患者，4例发生PDRKP肺部感染，罹患率达15.38% l PDRKP肺部感染罹患率，高于日常感染基线水平 《医院感染管理办法》规定： 短时间内发生＞3例同种同源感染病例，称为感染暴发 张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80. CRE在EICU的分子流行特征：同一克隆菌株播散 研究结果表明： •EICU分离的CRE菌株高产碳青霉烯酶和ESBL，其中以KPC-2、TEM和SHV为主，各自携 带率分别为86%、86%和96% •分离自EICU的52株CRE菌，经电泳图谱比对发现47株肺炎克雷伯菌为相同克隆菌株 •一项临床研究收集2011年12月~2014年10月入住EICU患者送检标本且经VITEK2鉴定为CRE ，进行改良Hodge试验、金属酶和ESBL表型确证试验，PCR检测CRE菌株携带的耐药基因 ，通过ERIC-PCR技术进行同源性分析，明确EICU是否存在克隆株的流行。

刘淑敏,等.中国感染与化疗杂志.2015;15(4):372-376. 如何防止CRE暴发流行？ Ø 主动筛查 Ø 减少碳青霉烯类的使用——釜底抽薪 Ø 粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用 主动筛查 ——临床微生物实验室应当遵照CLSI 的推荐意见建立检测细菌产碳青霉烯 酶的方法(如MHT)，并常规监测和及时发布有关本院CRE细菌的信息 急性病医疗机构耐碳青霉烯类抗生素或产碳青霉烯酶肠肝科细菌感染的诊治指南,2009. 如何防止KPC暴发流行？ Ø 主动筛查 Ø 合理使用抗生素——釜底抽薪 Ø 粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用 CRE与碳青霉烯类使用量有显著正相关性 Milena McLaughlin, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(10):5131-5133. DOT/1000人-日 CIRE检出菌株/1000人-日 时间 •目前，碳青霉烯类抗生素的使用量显著增加(P＜0.0001)；CRE与碳青霉烯使用量有显著关 系(r*=0.62，P=0.0004) r:表示Pearson相关系数，通常情况判断变量的相关强度：r=0.8-1.0；极强相关；r=0.6-0.8 强相关；r=0.4- 0.6 中等程度相关；r=0.2-0.4 弱相关；r=0.0-0.2 极弱相关或无相关 BJ Carba 11-15 CAGR 12.5% VS G- mkt 11-15 CAGR 3.1% BJ performance20112012201320142015 Carba Y/Y GR-0.39.38.219.413.4 Carba EV122.7116.3100.8112.1107.8 碳青霉烯类的市场份额 和增长率 碳青霉烯的金额 （MUSD） 北京革兰阴性菌治疗市场中 碳青霉烯类的使用趋势 Data source: IMS exchange:6.2532. 在如此严峻的形势下，釜底抽薪 --我们应该如何做？ 历时5年，5家大型医院661例患者入组 对不同类型CR-KP感染联合治疗疗效的评估 对不同类型CR-KP感染联合治疗疗效的评估 我国CRE对碳青霉烯类的MIC值以≥16mg/L为主。