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2022脂代谢在特发性肺纤维化中的作用及机制（全文）摘要特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的以肺间质纤维化和肺功能进行性 下降为特征的间质性肺病目前临床上经食品及药物管理局（FDA）批准 的用于治疗IPF的药物只有吡非尼酮和尼达尼布，但治疗效果欠佳，IPF 患者预后差，病死率高因此开发新的治疗药物迫在眉睫近年来，脂代 谢研究在IPF中的作用引起越来越多的关注本文就脂代谢在IPF的发病 机制、生物学标志物及临床治疗研究进展进行综述特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis IPF）是一种以肺泡上 皮细胞损伤为特征的慢性进展性疾病，病理表现为大量的成纤维细胞分化 为纤维母细胞，导致细胞外胶原沉积，肺组织形态发生不可逆的改变，临 床表现为干咳，呼吸困难和肺功能进行性下降［1, 2LIPF病因不明，平 均生存期只有3~5年［3 ］，目前缺乏有效的治疗药物以及可靠的早期生 物学标志物［4, 5］临床上缓解IPF的药物有限，目前公认的有尼达尼布 和吡非尼酮［6, 7］脂类是人体重要的组成部分，其在细胞内主要有三大 功能，首先是能量储存，如甘油三酯；其次是构成细胞膜的重要组成成分， 如磷脂和鞘脂类；第三是作为细胞内的重要信号传导分子，参与细胞的迁 徙，增殖和细胞凋亡等［8, 9］。

脂肪酸、甘油三酯、磷脂和鞘脂在肺纤维 化的发生发展中发挥重要作用［10, 11, 12］，相关药物的临床试验也在积极开展，但脂代谢参与肺纤维化的具体发病机制尚待进一步研究现就脂代谢在IPF患者的作用、研究机制及药物临床试验进展综述如下一、IPF患者中脂代谢成分存在差异性寻找IPF患者和健康人之间的生物学标志物对于IPF的早期诊断、治疗以 及预后的判断有重要的意义Yan等［13］对22例IPF患者和18名健康 人的血浆通过质谱分析的方法发现：62种脂类发生了显著的变化，包括 24种甘油磷脂、30种糖脂、3种固醇脂类、4种鞘脂类和1种脂肪酸， 其中6种可以作为IPF患者的潜在生物学标志物Reyfman等［14］利 用单细胞RNA测序的研究发现：5多种基因在IPF患者表达发生了显 著变化进一步研究显示，2型肺泡上皮细胞（AT2 ）中前5种下调的 基因都属于脂代谢通路，包括“固醇类固醇生物合成的过程” “胆固醇代谢 过程”和“脂质代谢过程”在肺泡巨噬细胞中脂代谢也发生了显著变化，包 括“细胞对脂肪酸的反应”和“脂质代谢过程的正调控”通路临床研究显示， IPF患者的灌洗液（BAL）中和呼出气中溶血磷脂酸（LPA）水平都发生显 著升高［15, 16］。

在肺纤维化发生发展中，LPA对于调节细胞的增殖具有 重要生物学作用，在人血浆中含量最丰富的LPA是LPA C18 ：2，由18 个碳原子的脂肪酸和侧链两个不饱和键构成［17］LPA是目前已经证实 的可以用于开发IPF治疗的新药之一 ［18 ］LPA通过诱导肺泡上皮细胞 的死亡、血管渗漏以及成纤维细胞的迁徙和增值促使肺纤维化的发生［19 ］LPA通过至少6种LPA的受体发挥作用［20］在博来霉素的刺激下，LPA受体1 (LPA1 )缺陷的小鼠不能发生肺纤维化［20 ］BMS-986020 作为 LPA1高亲和力的拮抗剂，一项为期26周的随机、双盲、多中心、安慰剂 对照的2期临床研究显示，BMS-986020 和安慰剂相比可以显著延缓用 力肺活量(FVC )的下降［21 ］(-0.042 L, 95%CI : -0.106, -0.022; -0.134 L; 95%CI : -0.201, -0.068, P=0.049 )自毒素(ATX )是一种负责产 生LPA的酶，GLPG1690 具有潜在的选择ATX的作用一项为期12周 的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的2a期临床研究显示，一种新的选 择性ATX抑制剂(GLPG1690)也可以显著缓解FVC的降低［22 ］。

Taneja等［23 ］的一项为期12周的临床研究显示，GLPG1690 还可显著降低IPF 患者LPA C18 ： 2水平，提示GLPG1690 可以作为IPF潜在的新的治疗药 物溶血磷脂酰胆碱(LysoPC )是LPA的前体，它是一种具有生物活性 的甘油磷脂Rindlisbacher等［24 ］对10例IPF患者和10名年龄和性 别匹配的健康人的血清通过高分辨质谱分析研究发现，IPF患者血清中 LysoPC含量显著高于健康对照组，提示其可以作为IPF患者潜在的血清 生物学标志物Khalil等［25 ］的研究提示，PBI-4050作为一种服的 低分子化合物，具有模拟中链脂肪酸的作用，通过激动G蛋白偶联受体 (GPR40 )和拮抗G蛋白偶联受体(GPR84 )调节巨噬细胞、肌成纤维 细胞和上皮细胞的功能发挥抗纤维化的作用一项为期12周的2期开放 性临床研究显示，单独服用PBI-4050或者联合尼达尼布和吡非尼酮都具 有较好的安全性，对于维持肺功能FVC具有良好的效果［26 ］二、脂代谢合成受阻促使肺纤维化在博来霉素诱导的模型中，小鼠全肺组织和AT2中脂肪酸合成基因在 mRNA 水平都发生了显著下调，包括胆固醇、游离脂肪酸、甘油三酯、磷 脂和ATP绑定因子A3(ABCA3 )。

有趣的是，支气管肺泡灌洗液(BALF ) 中脂质水平升高了胞外氧化的磷脂被巨噬细胞吞噬，导致巨噬细胞泡沫 化，产生更多的TGF-但，进而加重肺纤维化［27 ］在肺泡上皮细胞，不 饱和脂肪酸的稳态对于维持内质网压力的稳态是必须的研究显示，IPF 患者的肺组织中去脂肪酸饱和酶(SCD1 )浓度是降低的°Bueno等［28 ］ 发现，抑制SCD1会导致错误折叠蛋白反应(UPR )增加，触发内质网压 力(ER Stress)，进而促使肺纤维化的发生相反，提高脂肪酸合成，特 别是不饱和脂肪酸，可以抵抗内质网压力从而缓解肺纤维化然而，在IPF 患者脂肪酸合成受阻的具体机制还不明确，可能与线粒体功能紊乱导致 ATP合成受阻有关基因突变是导致老年人肺纤维化的易感因素ABCA3 基因突变的小鼠会导致肺泡表性表面活性物质的缺乏，在BALF中磷脂(PL ) 含量降低OAT2细胞中板层小体的数目增加，体积变小，肺泡表面积减少 在用博来霉素诱导后，ABCA3基因突变的小鼠和野生型小鼠对比，肺纤 维化程度加重，病死率显著增加［29 ］肺泡表面活性蛋白C (SP-C )基 因突变也会导致肺纤维化的发生体内研究显示，AT2中SP-C过表达的 小鼠肺组织会发生纤维化，病理结果显示，胶原蛋白沉积，AT2细胞增生， 成纤维细胞增殖，肺泡表面张力降低［30 ］。

有趣的是，另有研究显示， SPC基因敲除的小鼠除了会发生肺纤维化，还会导致巨噬细胞胆固醇的沉 积［31 ］一项回顾性的多中心，随机，安慰剂对照的3期临床研究显示， 表面活性物质蛋白D (SP-D )可以作为预测吡非尼酮有效性的血清学标志 物［32LIPF导致脂代谢变化还是脂代谢的变化促使IPF的发生发展目前 还不清楚三、肺纤维化导致脂肪酸成分紊乱Kulkarni等［33 ］发现在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，总的脂肪 酸浓度水平显著增加其中，35种脂肪酸增加超过2倍，26种属于磷脂 酰胆碱甘油二酯（DAG ）是脂肪酸代谢的中介产物，涉及脂肪酸介导的 信号通路以及构成细胞膜的重要成分［34 ］磷脂酸转化为DAG是合成磷 脂酰胆碱、甘油磷酸乙醇胺（PE ）和磷脂酰丝氨酸（PS ）的重要步骤在 用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，18 ：1/24 ：2种类的DAG升高 了 4倍以上溶血卵磷脂（LPC ）具有调节细胞的增殖和迁徙的功能［35, 36 ］在用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，LPC水平显著增加磷 脂酰胆碱是构成真核细胞外膜的最主要成分在用博来霉素诱导的小鼠肺 纤维化模型显示，26种磷脂酰胆碱升高了 2倍。

PE在构成生物膜的成分 中含量第2,与磷脂酰胆碱共同构成真核细胞膜的骨架°PE对于细胞分裂 发挥重要作用［37 ］在用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，PE16 : 0/16 : 0，18 : 0e/23 ：1，18 : 0e/19 : 1 和 18 : 0e/19 ：0 升高 了 至少 2 倍长链FAs家族成员6 （Elovl6）是一种限速酶，其主要功能是催化棕 榈酸酯（C16 : 0 ）向硬脂酸酯（C18 : 0 ）的延长反应［38 LSunaga ［ 39 ］ 的研究显示，在博来霉素诱导的小鼠肺组织中Elovl6的表达显著降低，在 IPF患者的肺组织中观察到了同样的现象Elovl6基因敲除在博来霉素诱导的模型中会加重小鼠的肺纤维化，其机制是Elovl6缺失会引起脂肪酸成 分的改变，诱导细胞凋亡和ROS的产生Venosa等［40 ］的研究显示， 双氯乙基甲胺会导致泡沫化的肺泡巨噬细胞增加，油红染色提示是中性脂 肪酸另有研究显示，在囊性纤维化患者的肺泡上皮中，神经酰胺含量增 加，且其和细胞死亡，感染易感性以及免疫反应相关［41 ］脂肪酸的合 成增加会影响细胞内的能量代谢水平，从而激活AMPK 通路。

四、脂代谢在肺纤维化中的机制研究高尔基体在细胞内系统中蛋白质的糖基化、分选和运输中起着重要的作用［ 42, 43 ］内源或者外源性损害导致高尔基结构改变会导致错误折叠的蛋 白（UPR ）累积，高尔体碎裂，从而促使细胞自噬［44 ］Park等［45］ 的研究显示高尔基体蛋白A2基因敲除的小鼠会提高AT2细胞的自噬，从 而导致有功能的线粒体产生减少，板层小体产生减少，导致DPPC产生减 少，促使胶原在肺组织和肝脏组织沉积经鼻滴入衣霉素激活内质网压力 会同时促使脂肪酸合成酶（FAS）、二酰甘油酰基转移酶（DGAT ）SCD1 以及它们上游的调节因子固醇调节结合蛋白1（SREBP1）和细胞内的甘油 三酯的合成增加［46 ］AT2细胞中特异性FAS的缺失会导致表面活性物 质中的脂类代谢紊乱，加重博来霉素诱导的肺纤维化［47］细胞内脂代 谢的紊乱和线粒体压力的产生互为因果激活PLA2会作用于细胞膜的磷 脂酰胆碱从而促使花生四烯酸（AA）的释放，AA作为类花生酸的前体， 在脂类代谢通路中发挥重要作用AA作用于环氧酶通路会导致前列腺素H合成增加，从而促使具有血管活性的前列腺素类药物，即血栓素和前列 腺素合成增加。

AA作用于脂肪氧合酶（12/15 LOX）通路会促使白细胞 三烯和脂氧素类合成增加鞘脂是构成细胞膜的必要组成成分之一，同时 也具有调节细胞功能的重要作用，比如细胞凋亡和增殖在肺纤维化中， 鞘氨醇-1-磷酸酯（S1P）是鞘脂中研究最多的一种鞘氨醇通过鞘氨醇激 酶1（SPK-1）和鞘氨醇激酶2（ SPK-2）的磷酸化作用合成S1PS1P 可作为一种有效的水溶性信号脂质被细胞分泌，从而激活靶细胞中的G蛋 白偶联受体通过激活S1P磷酸酶和S1P裂解酶的作用，S1P被降解从 而停止信号传导［48 ］研究显示，在IPF患者的BAL中，S1P和SPK-1 都表达增高，且SPK1的表达和肺功能呈现负相关在博来霉素诱导的肺 纤维化模型，SPK1基因敲除可以有效的改善肺纤维化［49 ］体外实验显 示，TGF-刺激纤维母细胞通过激活SMAD3 可以使S1P表达增高［50 ］五、脂代谢在IPF中的临床研究进展Pamrevlumab 是CTGF抑制剂，CTGF是纤维化和增殖性疾病中的常见 因子［51, 52］，目前关于Pamrevlumab 在IPF患者中的3期随机、双盲、 安慰剂对照的多中心国际性临床研究正在招募中，预计2023年完成，期 待相关研究成果。

转化生长因子-但（TGF-但）在IPF的发生发展中起着 重要的作用［ 53, 54 ］TRK-250是一种选择性地抑制转化生长因子-1 （TGF- 01）蛋白在基因表达水平的核酸药物。