血液病学课件：骨髓增生异常综合征的诊断分型与治疗.ppt

骨髓增生异常综合征的诊断骨髓增生异常综合征的诊断分型与治疗分型与治疗骨髓增生异常综合征的诊断分型骨髓增生异常综合征的诊断分型1骨髓增生异常综合征的临床检验骨髓增生异常综合征的临床检验2骨髓增生异常综合征预后与治疗骨髓增生异常综合征预后与治疗3骨髓增生异常综合征的疗效标准骨髓增生异常综合征的疗效标准4MDS的诊断分型          骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS) 是一组克隆性造血干细胞疾病         生物学特征：骨髓髓系细胞发育异常和无效造血，发育异常可伴有原始细胞增多 临床特点：骨髓中造血细胞增多伴有明显形态异常，可有原始细胞增多，而外周血中血细胞减少，自然病程异质性大原始细胞增多的患者可转化为急性髓系白血病70060050040030020010007060504030208090Düsseldorf MDS Registry. Graphic courtesy of Dr. U. Germing.Age (years)Number of PatientsN = 3125MDS的诊断分型Age Group (Y)All PatientsMaleFemale<300.40.50.230–390.40.30.540–491.31.21.450–592.83.52.260–698.711.46.270–7924.538.817.280–8931.353.623.6≥9015.928.213.1All ages4.95.54.4MDS–Incidence by Age and GenderaPatients in the Düsseldorf RegistryaCases per 100,000 population/year.Düsseldorf MDS Registry. Graphic courtesy of Dr. U. Germing.MDS的诊断分型临床表现                   MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至数月后方始就诊。

患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出血与感染并发症较为少见一般无肝、脾、淋巴结肿大高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症 MDS的诊断分型发育异常的形态学特点        发育异常的形态学改变的定量标准如下：粒系、红系或巨核系形态异常细胞≥10%;可认为该系发育异常环状铁粒幼红细胞>15%;红系和粒系要分别计数100个有核红细胞或中性粒细胞，巨核系计数至少25个巨核细胞病态造血的形态学特点异常红细胞生成异常红细胞生成：核出牙，核间桥，核碎裂，多核，：核出牙，核间桥，核碎裂，多核，核过分叶，核的幼巨红细胞样改变，环状铁粒幼红核过分叶，核的幼巨红细胞样改变，环状铁粒幼红细胞，空泡，细胞，空泡，PAS阳性阳性异常粒细胞生成异常粒细胞生成：小原始粒细胞，核浆发育失衡（巨：小原始粒细胞，核浆发育失衡（巨幼样变）幼样变）,核低分叶（假核低分叶（假Pelger-Huët异常），不规异常），不规则过分叶，颗粒减少，无颗粒，假的则过分叶，颗粒减少，无颗粒，假的Chediak-Higashi颗粒，颗粒，Auer小体小体异常巨核细胞生成异常巨核细胞生成：小巨核细胞，核低分叶，多核：小巨核细胞，核低分叶，多核 铁粒幼红细胞定义铁粒幼红细胞定义核出芽核出芽核间桥核间桥核碎核碎裂裂多核多核核过分叶核过分叶核的幼巨红细胞样改变核的幼巨红细胞样改变环状铁粒幼红细胞环状铁粒幼红细胞空泡空泡MDS的诊断分型(2)粒细胞生成异常（dysgranulopoiesis） 外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假性Pelger-Hüet样核异常。

骨髓中出现异型原粒细胞（Ⅰ型，Ⅱ型），幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞成熟粒细胞形态改变同外周血 异型原粒细胞形态特征如下：Ⅰ型的形态特征与正常原粒细胞基本相同，但大小可有较大异常，胞浆中无颗粒，核仁明显Ⅱ型的形态特征同Ⅰ型，但胞浆中有少数(<20个)嗜天青颗粒 核浆发育失衡（巨幼样变）核浆发育失衡（巨幼样变）不规则过分叶不规则过分叶颗粒减少，无颗粒颗粒减少，无颗粒颗粒减少，无颗粒颗粒减少，无颗粒颗粒减少，无颗粒颗粒减少，无颗粒核低分叶（假核低分叶（假Pelger-Huët异常）异常）MDS的诊断分型(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板骨髓中出现小巨核细胞,这类巨核细胞其直径<25μm或面积<800μm2,有1～3个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散核的巨核细胞淋巴样小巨核细胞形态特征为：大小及外观与成熟小淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆极少;核圆形或稍有凹陷，核染色质浓密，结构不清，无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。

一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞浆颗粒减少的改变 单元核小巨核细胞单元核小巨核细胞双圆核小巨核细胞双圆核小巨核细胞多核小巨核细胞多核小巨核细胞淋巴细胞样小巨核细胞淋巴细胞样小巨核细胞淋巴细胞样小巨核细胞淋巴细胞样小巨核细胞MDS的诊断分型细胞遗传学分析 已报道的MDS患者骨髓细胞染色体核型异常较多,其中以–5、–7、+8、5q–、7q–、11q–、12q–、20q–较为多见经过很多作者反复证实，MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义,因此，细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一Incidence of Chromosomal Anomaliesa in Patients with MDS and an Abnormal Karyotype051015202530del(5q)-7/del(7q)+8-18/del(18q)del(20q)-5-Y-17/del(17p)+21inv/t(3q)-13/del(13q)-21t(5q)+11+1/+1qdel(12p)del(11q)t(7q)+MarFrequency (%)Haase D, et al. Blood. 2007;110:4385-4395. Graphic courtesy of Dr. D. Haase. n = 1080baIsolated or in combination with 1 additional anomaly or complex anomalies. bTotal data set, 2124; cytogenic analysis in 2072.Incidence of chromosome abnormalities in MDS related to 2,072 patients Clone荧光原位杂交（FISH)染色体核型分析染色体核型分析FISHFISH分析所有染色体异常分析所有染色体异常能能否否高质量分裂相高质量分裂相需要需要不需要不需要分辨率分辨率低低高高时间时间长长短短花费花费低低高高分子生物学突变分析BMC Cancer，2012，12：304More Point Mutations in MDS转录因子转录因子其他其他剪接因子剪接因子黏连蛋白黏连蛋白RNA解旋酶解旋酶全基因组检测全基因组检测91%MDS患者至少有一个基因患者至少有一个基因突变突变Haferlach T, et al. Leukemia. 2014;28(2):241-7. 864/944 cases (91.5%)MDS的诊断分型法、美、英（法、美、英（FABFAB）协作组于）协作组于19821982年提出此标准，现已被年提出此标准，现已被WHO WHO MDSMDS分型标准取代。

分型标准取代FAB FAB 协作组根据：协作组根据：1.1.骨髓中原始细胞％骨髓中原始细胞％2.2.外周血中原始细胞％外周血中原始细胞％3.3.原始细胞中有无原始细胞中有无AuerAuer小体小体4.4.骨髓中环状铁粒幼细胞占红系细胞的百分率骨髓中环状铁粒幼细胞占红系细胞的百分率5.5.外周血中单核细胞的绝对值外周血中单核细胞的绝对值将将MDS MDS 分为分为RARA、、RARSRARS、、RAEBRAEB、、RAEB-TRAEB-T、、CMML CMML 五种亚型五种亚型MDS的诊断分型FAB分型标准            亚型           外周血                        骨髓   RA             原始细胞<1%          原始细胞<5%   RARS        原始细胞<1%          原始细胞<5%                                                  RS>15%有核红细胞     RAEB        原始细胞<5%         原始细胞5%~20%   RAEBT*    原始细胞≥5%         原始细胞>20%~30%                                             原始细胞中见到Auer小体    CMML       原始细胞<5%          原始细胞<20%                  单核细胞>1x109/LMDS features必备条件血细胞减少排除其它确定条件发育异常发育异常环形铁粒幼红细胞环形铁粒幼红细胞原始细胞原始细胞染色体核型异常染色体核型异常辅助条件流式细胞术单克隆细胞群造血祖细胞培养MDS的诊断分型MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准 2006年维也纳MDS工作会议提出一个“意义未定的特发性血细胞减少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的术语。

①髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续≥6个月：HGB＜110g/L；ANC＜1.5×109/L和（或）PLT＜100×109/L；②经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；③排除一切能引起血细胞减少的原因The Diagnostic Challenge of MDSMegaloblasticanaemiaMyelo-dysplasticsyndromesAACDAImmune cytopaenias(AIHA/ITP)TTPHUSAnaemia ofchronic diseaseHypersplenismAMLBone marrow infiltration(NHL, solid tumors)AIDSNutritive and pharmacologic toxinsAbbreviations: AA, aplastic anaemia; AIDS, acquired immune deficiency syndrome; AIHA, autoimmune haemolytic anaemia; AML, acute myelocytic leukaemia; CDA, congenital dyserythropoietic anaemia; HUS, haemolytic uremic syndrome; ITP, immune thrombocytopaenic purpura; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; TTP, thrombotic thrombocytopaenic purpura. Graphic courtesy of Dr. A.A.N. Giagounidis. PNHPNHMDS的临床检验MDS的临床检验MDS的临床检验增生程度     RBC与有核细胞之比   常见病增生极度活跃                        1:1                             各类白血病增生明显活跃                       10:1                           各类白血病  增贫增生活跃                             20:1                             正常骨髓、某些贫血                                           增生减低                             50:1                             慢性再障增生极度减低                     300:1                            急性再障  、急停  MDS的临床检验MDS的临床检验MDS的临床检验MDSMDS活检的意义活检的意义MDS的临床检验MDS的临床检验MDS的临床检验MDS的临床检验粒细胞粒细胞单核细胞单核细胞淋巴细胞淋巴细胞流式细胞术MDS免疫表型变化CD45SSCNormalRAEBRCMDBlastsMDSMDS预后判断预后判断MDS的国际预后积分系统（IPSS）MDSMDS预后判断预后判断MDS的WHO预后积分系统（WPSS）IPSS-R①① 非常好：非常好：del(11q)，，-Y；；②②好：正常，好：正常，der(1；；7)，，del(5q)，，del(12p)，，del(20q)，，伴伴del(5q)的的2种异常；种异常；③③ 中等：中等：-7/del(7q)，，+8，，i(17q)，，+19，，+2l，任何其他单独异常，，任何其他单独异常，任何其他任何其他2种异常，独立的多个克隆；种异常，独立的多个克隆；④④ 差：差：der(3)(q21)/der(3)(q26)，包含，包含-7/del(7q)的的2种异常，种异常，3种异常；种异常；⑤⑤非常差：非常差：3种以上异常。

种以上异常Risk CategoryRisk ScoreSurvival(years)Very Low≤ 1.58.8Low1.5-35.3Intermediate3-4.53High4.5-61.6Very High>60.8MDS的治疗MDS的治疗策略：                  是以国际预后积分系统（IPSS）危变分组（表1）为依据 低危和中危低危和中危ⅠⅠ患者患者：主要是刺激残存正常造血干/祖细胞的造血能力和/或改善MDS异常造血克隆的造血效率，从而改善生活质量 中危中危ⅡⅡ和高危患者和高危患者：则是根除MDS异常造血克隆，恢复正常造血，延长生存MDS治疗选择Am J Hematol. 2014 ; 89(1):97-108.Treatment of patients with MDS: goals and optionsClinically significant cytopenia(s)Supportive careGoals●To reduce morbidity/mortality due to cytopenias●To improve QoLActive therapyGoals●To alter the natural history of MDS●To improve survival●To improve QoL●To alleviate complicationsTransfusions (+ iron chelation)Growth factorsTreatment of infectionsHSCTChemotherapy•Intensive •Low-doseHypomethylating agentsAzacitidine/(decitabine) Lenalidomide,immunosuppressive RxHSCT = haemopoietic stem cell transplantation; QoL = quality of life.MDS的治疗 支持治疗支持治疗1 红细胞输注和祛铁治疗            现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白<80g/L时应考虑红细胞输注，（推荐等级D）。

当患者接受的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺（desferrioxamine）,20-40mg/kg, 皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至铁蛋白浓度<1000ug/L,当铁蛋白浓度<2000ug/L后，祛铁胺剂量不要超过25mg/kg(推荐等级C)2 血小板输注            慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注，血小板计数10×109/L为预防性血小板输注的指征，当有发热、感染时应提高到20×109/L（推荐等级D）3 感染的处理            中性粒细胞减少的MDS患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药物严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持中性粒细胞计数>1×109/L(推荐等级B)有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗MDS的治疗造血生长因子造血生长因子 有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF（推荐等级A/B）。

rHuEpo+ G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平<500U/L的RAS患者的首选治疗(推荐等级A/B)G-CSF用量按从75μg/d→150μg/d→300μg/d每周递增，使白细胞计数维持在（6～10）×109/L有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量MDS的治疗免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗                  需进行治疗的低危或中危Ⅰ患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植(SCT)，应接受一疗程ATG 或Cy-A治疗（推荐等级B）,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A）MDS的治疗  免疫调节治疗免疫调节治疗         免疫调节药物（IMiDs）治疗的基础是观察到这类药物有细胞因子调节和改变骨髓微环境的作用另外，发现MDS骨髓中微血管密度高、新生血管形成增多，且MDS的早期髓系细胞可以见到血管内皮生长因子（VEGF）受体表达增高          沙利度胺（thallidomide）是第一个可供评价的IMiDs，多个临床研究以沙利度胺200mg/d初始，以后每周递增50mg，每日剂量100-400mg，血液学改善以红系为主（超过10%;），疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善较差。

  MDS的治疗         沙立度胺衍生物——（Lenalidomide，来那度胺），避免沙立度胺的神经毒性同时保留了很好的免疫调节作用，其抑制TNF-α等炎症因子和血管新生作用，促T细胞、NK细胞活化较沙立度胺更强 来那度胺治疗MDS特别是伴5q-的输血依赖性MDS患者有效来那度胺疗效与患者的年龄、病程、FAB分型、IPSS评分、既往治疗无关，而与细胞遗传学类型明显相关5q-组、核型正常组、其他染色体异常组红系有效率分别为83%;、57%;、12%MDS的治疗联合免疫抑制治疗       环孢菌素环孢菌素A联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征合征            37例WHO分型（2001）为RCMD和RAEB-I患者接受环孢菌素A联合沙利度胺治疗，依据国际工作组2006疗效标准评价血液学疗效，按美国国立肿瘤研究所常见毒性标准(version 3.0)判定不良反应观察终点还包括有效持续时间和总体生存率 Leuk Res. 2011 Jan;35(1):61-5.Leuk Res. 2011 Jan;35(1):61-5. MDS的治疗联合免疫抑制治疗         37例患者中红系有效率为51.4%（19/37例）；中性粒细胞有效率为21.2%（7/33例）；血小板有效率为31.0%（9/29例）；在依赖输血的32例患者中，15例（46.9%）脱离输血。

 Leuk Res. 2011 Jan;35(1):61-5.Leuk Res. 2011 Jan;35(1):61-5. NCCN指南规范指南规范MDS治疗选择基于治疗选择基于IPSS-R预后预后模型模型预后分层预后分层是是否否高强度治疗患高强度治疗患者者骨髓骨髓 移植移植如果如果复发复发地西他滨地西他滨/阿扎胞苷阿扎胞苷或临床试验或临床试验IPSS:中危中危-2，高危，高危不适合高强度不适合高强度治疗患者治疗患者#缓解缓解继续继续临床试验临床试验或或支持治疗支持治疗无反应无反应或或复发复发地西他滨地西他滨/阿扎胞苷阿扎胞苷或临床试验或临床试验或高强度的化疗或高强度的化疗地西他滨地西他滨/阿扎胞苷阿扎胞苷或或临床试验临床试验Allo-HSCT** 地西他滨可作为移植前桥接治疗地西他滨可作为移植前桥接治疗# 基于患者年龄、体能状态、伴发疾病、精神社会状态、患者意愿和是否有供者综合评定基于患者年龄、体能状态、伴发疾病、精神社会状态、患者意愿和是否有供者综合评定AML-like CT OR HMABlood. 2013;122(17):2943-2964欧洲欧洲MDS共识对中高危共识对中高危MDS治疗治疗给予更精确推荐给予更精确推荐MDS的治疗异基因造血干细胞移植（异基因造血干细胞移植（allo-SCT））               年龄<55岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。

年龄<40岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo-SCT（推荐等级D）SCT前是否进行化疗尚无统一意见干细胞来源建议采用外周血干细胞（推荐等级B）MDS的治疗去甲基化治疗去甲基化治疗         AZA和5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC）是通过DNA甲基化酶抑制DNA甲基化目前认为DNA过度甲基化是MDS的发病机制之一包括p15、p16、降钙素基因等在内的一些抑癌基因在MDS患者由于过度甲基化而失活，并造成细胞周期失常、细胞增殖能力增强、凋亡和分化能力减弱，从而易于形成肿瘤克隆 AZA（阿杂胞苷）和DAC（地西他滨）具有剂量相关的双重效应，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用 MDS的治疗去甲基化治疗去甲基化治疗 DAC抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍2006年FDA批准地西他滨用于MDS患者的治疗，包括初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发和继发MDS及IPSS评分为中危以上的MDS患者与支持治疗比较，DAC组转白和死亡时间延长。

目前认为减小剂量也能达到DNA全面去甲基化，比如20mg/m2/d，静脉应用5天，反应率高于3天方案 去甲基化药物疗效评价Epigenetic agents approved by the FDA or currently under evaluation in MDS回顾性研究回顾性研究:患者患者 (n=510)•82% int-2 or high-risk MDS; 32%继发性继发性MDS; 40% 5或或7号染色体异常号染色体异常结果结果•Overall CR: 55%, 诱导死亡率诱导死亡率: 17%, 5年生存率年生存率: 8% AML AML样联合化疗在样联合化疗在MDSMDS中的应用中的应用nCR (%)诱导死亡率诱导死亡率(%)耐药耐药(%)Topotecan + cytarabine7756638Anthracyclines + cytarabine (+/- fludarabine)270561727Topotecan + cytarabine + cyclophosphamide67521631Fludarabine + cytarabine96542323Kantarjian H  et al. Cancer 2006;106:1099MDS的治疗AML方案化疗方案化疗          年龄<55岁的中危Ⅱ或高危患者，如不适合SCT应采用AML方案化疗（推荐等级A）。

属中危Ⅱ或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化疗（推荐等级D）建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推荐等级B） MDS的疗效标准                 基于不同研究组MDS 的治疗反应质和量方面定义的不统一, 同时考虑到MDS 的治疗已进入国际预后积分系统( IPSS)预后分组治疗, 以及为了确认MDS 不同亚型有交叉疗效的临床有效治疗方案, 2001 年提出了一个MDS 国际工作组疗效标准根据过去几年中临床试验对该疗效标准的实际使用情况, 2006年该工作组对此标准进行了修订MDS的疗效标准 该工作组认为MDS的特点是慢性临床过程，以及很多患者常并未转化为AML而遭受由慢性血细胞减少所导致的病苦和死亡因此MDS临床治疗实验的目的应是延长患者的生存期，其疗效标准应反应两组不同的目标：改变自然病史和缓解疾病相关合并症以改善生活质量 MDS的疗效标准★★改变疾病自然病史改变疾病自然病史完全缓解·      骨髓: 原始粒细胞≤5% 且所有细胞系成熟正常              应注明持续存在的发育异常    外周血     　—血红蛋白≥110 g/L     　—血小板≥100×109/L     　—中性粒细胞绝对数≥1. 0×109/L     　—原始细胞0%部分缓解     其他条件均达到CR 标准(凡治疗前有异常者) ,      但骨髓原始细胞仅较治疗前减少≥50% , 但仍> 5%, 或转变为较治疗前更轻的FAB亚型 不考虑细胞增生程度和形态学。

                                                                        (疗效须维持≥4 周)MDS的疗效标准★★改变疾病自然病史改变疾病自然病史骨髓完全缓解    骨髓: 原始粒细胞≤5% , 且较治疗前减少≥50%    外周血: 如果达血液学进步(H I) , 应与骨髓完全缓解同时注明稳定    未达到PR 的最低标准, 但至少有8 周以上无疾病进展证据失败    治疗期间死亡或病情进展, 患者表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞% 增高或进展为较治疗前更晚期的FAB亚型CR 或PR 后复发    有下列≥1 项:    —骨髓原始细胞% 回升至治疗前水平    —粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上    —血红蛋白下降≥15g/L 或依赖输血MDS的疗效标准★★改变疾病自然病史改变疾病自然病史疾病进展     具有以下情况的患者:（骨髓）      —原始细胞< 5%: 原始细胞增高≥50% , 达到> 5%      —原始细胞5%～ 10%: 原始细胞增高≥50% , 达到>10%      —原始细胞10%～ 20%: 原始细胞增高≥50% , 达到>20%     下列任何一项（周血）      —粒细胞或血小板数较最佳缓解/疗效时下降≥50%      —血红蛋白下降≥20g/L      —依赖输血MDS的疗效标准★★细胞遗传学疗效细胞遗传学疗效 ( (用常规细胞遗传学技术需分析用常规细胞遗传学技术需分析2020个中期分裂象个中期分裂象) )完全反应完全反应（（显效）显效）原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常部分反应部分反应（轻效）（轻效）异常核型减少异常核型减少50%或以上。

或以上 MDS的疗效标准★★血液学进步血液学进步(HI)(HI)红系反应(治疗前< 110g/L )       血红蛋白升高≥15 g/L       红细胞输注单位减少, 与治疗前8 周输注单位数相比, 每8 周输注单位数至少减少4 个只有那些治疗前血红蛋白≤90g/L 而需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估血小板反应 (治疗前< 100×109/L )       治疗前血小板计数> 20×109/L 的患者, 血小板计数净增值≥30×109/L       从< 20×109/L 增高至> 20×109/L 且至少增高100%中性粒细胞反应(治疗前< 1. 0×109/L )       > 100% 增高和绝对值增高> 0. 5×109/LH I 后进展或复发      ≥以下1 项:          —中性粒细胞或血小板数较最佳疗效时下降≥50%          —血红蛋白下降≥15 g/L          —输血依赖　　。