医学资料沙龙疯牛病与CJD.pptx

疯牛病和CJD北京友谊医院神经内科神经病毒室王得新内容：n n疯牛病（牛海绵样脑病）为什么对动物和人类构成威胁？n n关于朊病毒(Prion)的研究n nCreutzfeldt-Jakob病的影像学诊断n n可传播性海绵样脑病的药物治疗进展疯牛病（牛海绵样脑病）为什么对动物和人类构成威胁？Transmissible Spongiform Encephalopathies(TSEs)AnimalAnimalHumanHumanScrapiesheep/goatScrapiesheep/goat Kuru KuruTMEminkTMEmink CJDsporadic CJDsporadicCWDmale deer/elkCWDmale deer/elk family family iatrogeniciatrogenic variantvariantBSEcattleBSEcattle GSS GSS exotic ungulates exotic ungulates FFI FFI FSE FSE可传播性海绵样脑病的特征n n长潜伏期恒定的致死性疾病n n病因性病原（朊病毒）不能被现有消毒灭菌手段灭活n n血清学试验不能证实这种感染n n在潜伏期内感染可以在组织中存在（扁桃腺、脾脏、淋巴组织）英国BSE流行情况BSE在欧盟国家发生情况FIRST CASES OF BSEUnited Kingdom Ireland SwitzerlandPortugal FranceNetherlandsBelgiumLuxembourgLiechtenstein19861990199419982000ItalyCzech RepGreeceSlovak RepJapanSloveniaAustriaFinlandDenmarkSpainGermanyNUMBER OF BSE CASES IN THE WORLDBSE发病例数n n英国：182 779n n爱尔兰：1 070n n法国：707n n葡萄牙：688n n欧盟仅瑞典未发现BSEn n日本：5（根据新闻报道）英国出口牛及牛制品情况1979-1995欧盟对存在BSE国家分类评估Geographical BSE risk,GBRGBR levelRiskIHighly unlikelyIIUnlikely but not excludedIIILikely but not confirmed orconfirmed at a lower levelIVConfirmed at a higher levelCountry categories(GBR)特别指定的危险组织和器官BSE和vCJD相关的证据n临床表现n流行病学神经病理学n n朊蛋白（prion protein）isotypingn实验室传播的特征 疯牛病简介疯牛病（Mad Cow Disease）是牛海绵样脑病（Bovine Spongiform Encephalitis，BSE）的俗称。

1986年首先在英国发现临床表现：紧张不安，攻击行为，姿势异常，动作不协调，爬起困难食欲不减但体重减轻，泌乳量减少潜伏期长达2-8年病程2周-6个月病牛不屠杀也终将死亡目前无法治疗vCJD的临床特征n n精神症状精神症状退缩退缩/抑郁、焦虑、妄想、幻觉（视觉抑郁、焦虑、妄想、幻觉（视觉 听觉）听觉）n n感觉特征感觉特征感觉症状（见于感觉症状（见于2/32/3病例）：感觉障碍、感觉异常、病例）：感觉障碍、感觉异常、肢体疼痛和麻木肢体疼痛和麻木感觉障碍特征罕见或短暂（约见于感觉障碍特征罕见或短暂（约见于22%22%病例）病例）n n其他神经系统症状（平均发病其他神经系统症状（平均发病6.56.5个月后出现）个月后出现）小脑性共济失调（重要体征）小脑性共济失调（重要体征）锥体束征、原始反射、认知障碍、上视、复视、轻锥体束征、原始反射、认知障碍、上视、复视、轻瘫、舞蹈瘫、舞蹈sCJD和vCJD的比较 sCJD vCJD平均死亡年龄平均死亡年龄 66 66岁岁 29 29岁岁平均病程平均病程 4 4个月个月 13 13个月个月MRI TMRI T系列高信号系列高信号 尾状核尾状核/壳核壳核 丘脑枕核丘脑枕核（60%60%）（90%90%）EEGEEG “典型典型”者者70%70%“典型典型”者者0%0%神经病理学神经病理学斑，斑，10%10%花瓣样斑，花瓣样斑，100%100%BSE和vCJD相关的证据n n临床表现n n流行病学：英国是BSE的发生地，vCJD最多n n神经病理学n n朊蛋白（prion protein）isotypingn n实验室传播的特征vCJD和sCJD的年龄分布vCJD每年死亡病例数世界范围内vCJD病例数截至2002年10月n n英国128n n法国 6n n爱尔兰 1n n意大利 1n n美国 1n n加拿大 1BSE的经口传播n n口服BSE脑组织传播给羊/山羊0.5gn n口服BSE脑组织给牛1.0g饮食与vCJDn n肉肠消费肉肠消费11kg/kg/周：周：OR 8.4(2.2-32.5)OR 8.4(2.2-32.5)，p=0.004 p=0.004n nMRMMRM消费消费88kg/kg/月：月：OR 4.4(1.5-12.7)OR 4.4(1.5-12.7)，p=0.006 p=0.006n n非可疑食品消费：无明显发现非可疑食品消费：无明显发现n nQueniborough StudyQueniborough Study：该小镇有该小镇有5 5人发病，彼此人发病，彼此相距很近，其中相距很近，其中3 3人与一个屠夫相关。

人与一个屠夫相关CJD cluster in an Australian Rural CityCJD cluster in an Australian Rural City：Collins et al Ann Neurol 2002,52,115Collins et al Ann Neurol 2002,52,115）n n发生率累计：北方发生率累计：北方 vs vs 南方南方 3.19/3.19/mill vs mill vs 1.83/mill1.83/mill献血者中的vCJD病人n n据病人家属报告，vCJD病人生前曾有献血史者：21例n n据NBS追踪，vCJD病人生前曾有献血史者：9例n n接受上述9例病人血液者：29例献血者中的vCJD病人n n2003年12月英国公布了首例疯牛病“疑似血液感染”病例该病人1996年3月曾在手术中接受输血，并于2003年秋患疯牛病死亡经查实献血者当年献血时正常，3年后才发病死亡n n英国政府规定从2004年4月5日起，凡自1980年1月1日以来在英国境内接受国输血的任何人将不允许献血确诊的和可能的vCJD病例（n=128）平均死亡年龄：29(14-74)死亡年龄中间数：28平均发病年龄：27(12-74)发病年龄中间数：26平均病程：13.5月（6-39）性别：70男性，58女性 105例PrP基因129位密码子为MM129位密码子PRNP分布PrP密码子129氨基酸多态性与sCJDn nsCJDsCJD病人密码子病人密码子129129氨基酸纯合子比例比正常氨基酸纯合子比例比正常人高。

人高n n三种基因型对三种基因型对sCJDsCJD的相对危险度：的相对危险度：Met/Met:Val/Val:Met/Val=11:4:1Met/Met:Val/Val:Met/Val=11:4:1n n临床表现临床表现-129-129 M/MM/M：视觉障碍、人格改变、肌阵挛、幻觉、：视觉障碍、人格改变、肌阵挛、幻觉、EEGEEG改变、有淀粉样斑、病程较长（平均改变、有淀粉样斑、病程较长（平均1717月）月）-129-129V/VV/V：共济失调、健忘、可有肌阵挛和共济失调、健忘、可有肌阵挛和EEGEEG改变、改变、淀粉样斑（无以例外）、病程较长淀粉样斑（无以例外）、病程较长PrP密码子129氨基酸多态性与vCJDn n在目前已知的vCJD中密码子129氨基酸无一例外的为Met/Metn n牛PrP 129密码子氨基酸尚未发现非Met型n n体外实验证明，人PrPC转化牛PrP 129密码子 Met比转化129密码子Val更为有效n n对人PrP-sen而言，牛PrP-res比羊PrP-res的转化率更高BSE和vCJD相关的证据n临床表现n流行病学n神经病理学n n朊蛋白（prion protein）isotypingn n实验室传播的特征ABA：BSE牛的孤束核，显示神经毡内海绵样变化（HE）；B：正常健康牛的孤束核无海绵样变化（HE）。

sCJD病人额叶皮质神经毡内海绵样变和PrP沉积sCJD病人额叶皮质神经毡内海绵样改变ABA:sCJD病人小脑皮质kuru斑B:sCJD病人额叶皮质花瓣样斑（florid）BSE和vCJD相关的证据n临床表现n流行病学神经病理学n朊蛋白（prion protein）isotypingn实验室传播的特征vCJD病人阑尾组织朊蛋白检测HILTON HILTON DADA，et al.et al.BMJ 2002;325:633-634).BMJ 2002;325:633-634)朊蛋白聚集发生率估计为120/百万（95%CI,0.5-900），病例年龄10-50，1995-1999*2例阳性者分别在出现症状前1年(1995)和 2 年(1996)年切除阑尾，1例阴性者于出现症状前10年(1987)切除阑尾死亡分别发生在手术后的3,4和11年BSE和vCJD相关的证据n n临床表现临床表现n n流行病学流行病学n n神经病理学神经病理学n n朊蛋白（朊蛋白（prion proteinprion protein）isotypingisotypingn n实验室传播的特征野型小鼠脑内接种后可发病野型小鼠脑内接种后可发病人转基因小鼠（敲除小鼠人转基因小鼠（敲除小鼠PrPPrPC C基因）脑内接种后可基因）脑内接种后可发病发病牛转基因小鼠（转入牛转基因小鼠（转入BSEBSE基因）脑内接种后可发病基因）脑内接种后可发病有关vCJD的疑点n n有多少人被感染？n n在英国和世界其他地方人类暴露于BSE的程度？n n有哪些医药途径可以造成继发性传播？n n任何充分保护公众避免BSE的危险因素？欧盟国家在BSE上的错误n n监测不足n n危险性估计和对危险因素管理不足n n危险性信息交流不足n n消费者信心崩溃Eat me if you dare!关于朊病毒(PRION)的研究可传播性海绵样脑病（TSEs）n n1954,1954,SigurdssonSigurdsson发现羊瘙痒病发现羊瘙痒病(Scrapie)Scrapie)。

n n1957,1957,GadjusekGadjusek和和ZigasZigas发现发现KuruKurun n1959,Klatzo1959,Klatzo发现发现KuruKuru和和CJDCJD在病理学相似性在病理学相似性n n1960,1960,ChandleChandle将羊瘙痒病因子传递给小鼠将羊瘙痒病因子传递给小鼠NevinNevin首先使用首先使用“亚急性海绵样脑病亚急性海绵样脑病”n n1966,1966,GadjusekGadjusek证明证明KuruKuru可以传递给黑猩猩可以传递给黑猩猩n n1968,1968,GibbsGibbs等证明等证明CJDCJD也可以传递给黑猩猩，同时使用也可以传递给黑猩猩，同时使用“传染性海绵样脑病传染性海绵样脑病”n n1976,1976,GadjusekGadjusek获得获得Nobel PrizeNobel Prizen n1997,Prusiner1997,Prusiner因创立因创立“Prion”Prion”理论获得理论获得Nobel PrizeNobel Prize。