盐酸鲁拉西酮片Lurasidone-详细说明书与重点.docx

盐酸鲁拉西酮片Lurasidone英文名称:Lurasidone Hydrochloride Tablets【成分】化学名称：（3aR,4s,747242-｛（尔2刀-2-[4-（1.2-苯并异井嘤3-基）哌嗪-1-甲基]环已基甲基｝六氢-4.7-亚甲基-2H-异却朵-1,3-二酮盐酸盐，化学结构式：分子式:C28H36NQ2S-HCI,分子量 529.14【性状】本品为白色或类白色圆形薄膜衣片，单面刻有“L40”字样适应症】精神分裂症规格】40mg（按 C28H36NQ2s・HCI 计）【用法用量】一般成人的初始剂量为每次40mg,每日一次，初始剂量不需要进行滴定根据病症可增 加到每次80mg海日一次本品应与食物（至少350千卡）同服本品在中国成人精神分裂症患者中开展的随机对照临床试验仅验证了最高剂量80mg/ 日的平安有效性，尚缺乏中国惠者应用本品超过80mg/日剂量的平安有效性证据尚未在对照研究中明确鲁拉西酮超过6周的长期治疗有效性因此，医生在选择使用鲁 拉西酮进行较长时间治疗时，应定期对药物在患者中的长期有效性进行再评价中度（肌酊清除率：30-<50 mL/min）和重度（肌酊清除率:<30mL/min）肾损害患者的初始 剂量推荐为20mg/日.最大剂量为每次80mg.每日一次。

中度（Child-Pugh评分=7-9）和重度（Child-Pugh评分=10-15册损伤患者的初始剂量推 荐为20mg/日.中度肝损伤患者的最大剂量为每次80mg,每日一次，重度肝损伤患者为每次 需调整剂量药物过量】1 .人类使用经验：在上市前临床研究中，有1例患者意外或故意服用了过量(约560 mg) 的本品该患者痊愈后未出现后遗症患者额外接受了本品2个月的治疗2 .过量管理：目前尚没有本品的专用解毒药管理过量应提供支持性措施，包括密切的 医学观察和监测，同时也应考虑多种药物过量的可能应立即开始对患者进行心血管方面的监测，包括针对可能出现的心律失常进行持续的心 电图监测如果给予抗心律失常治疗，对于鲁拉西酮急性过量的患者，丙毗胺、普鲁卡因胺 和奎尼丁理论上具有增加QT延长作用的风险同样 滨苦镂的c(阻断作用可能也会与鲁拉 西酮的作用相叠加，可能导致不确定的低血压应采取适当的措施治疗低血压和循环性虚脱不应使用肾上腺素和多巴胺，或其他具有 B激动活性的拟交感神经药，原因是B激动可能会在鲁拉西酮诱导的c(阻断的情况下加重低血 压在发生重度锥体外系病症的情况下，应当给予抗胆碱能药物应考虑洗胃(插管法后，如果患者失去知觉)并给予活性炭以及泻药。

过量后可能发生的迟钝、癫痫发作或头颈部肌张力障碍性反响，会带来由呕吐导致误吸 的风险3 .滥用：尚未在人体中系统地研究鲁拉西酮的滥用或生理依赖性或其诱导耐药能力的可 能性虽然鲁拉西酮的临床研究并未发现任何觅药行为的倾向但是这些观察结果并不系统, 同时也不可能预测一种中枢神经药物上市后，可能为人所误用、用作他途和/或滥用的程度 因此，应对有药物滥用史的患者仔细评估，同时也应当密切观察这些患者是否存在误用或滥 用鲁拉西酮的现象(例如耐药的发生、觅药行为、增加剂量)药理毒理】药理作用：鲁拉西酮的作用机制尚未完全明确但是，鲁拉西酮对精神分裂症的有效性 是通过对中枢多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体的联合拮抗作用而介导的鲁拉西酮是对多巴胺D2受体(Ki二InM)和5-羟色胺(5-HT)受体5-HT2A(Ki=0.5nM)及 5-Hi7 (Ki=0. 5 nM)具有高亲和力的拮抗剂与人c(2C肾上腺素受体(Ki=ll mM)具有中度亲 和力，是5-羟色胺5-HT1A (Ki=6.4 nM)受体的局部激动剂，也是q2A肾上腺素受体(Ki=41 nM)的拮抗剂鲁拉西酮对组胺H1和毒蕈碱Ml受体表现出较小的亲和力，或者无亲和力 (IC50>l,000nM).遗传毒性:在体外和体内试验中，鲁拉西酮未引起染色体突变或畸变。

鲁拉西酮剂量高达2000mg/kg的Ames试验、中国仓鼠肺(CHL)细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性(以体外表积计，相当于人体最大推荐剂量(MRHD)160mg/天的61倍)生殖毒性:在交配前、交配期间和妊娠的7天，大鼠连续15天经口给予鲁拉西酮1.5、 15和150mg/kg/天，发情周期紊乱以体外表积计，O.lmg/kg的无影响剂量约为MRHD的 0.006倍仅在最高剂量下可见生育力下降，停药14天后可恢复使生育力下降的无影响剂 量为15mg/kg(以体外表积计与MRHD相当)雄性大鼠在交配前和交配期间连续64天经口给予鲁拉西酮高达150mg/kg/天(以体表 面积计约为MRHD的9倍)，未见生有力受到影响妊娠大鼠在器官形成期至离乳给予鲁拉西酮剂量达10mg/kg/天(以体外表积计约为 MRHD的一半)，未见对发育的不良影响妊娠大鼠和家兔在器官形成期分别给予鲁拉西酮25和50mg/kg/天(以体外表积计分别 为MRHD的1.5倍和6倍)，未见致畸作用致癌性：雌性小鼠经□给予鲁拉西酮30、100、300或650mg/kg/天，恶性乳腺瘤和垂 体腺瘤的发生率增加最低剂量产生的暴露量(AUC)约相当于MRHD下的暴露量雄性小鼠 经口给予最高剂量(AUC为MRHD下的14倍)的鲁拉西酮，未见肿瘤发生率增加。

雌性大鼠经口给予鲁拉西酮12和36mg/kg/天时,乳腺瘤发生率增加;最低剂量3mg/kg/ 天(AUC为MRHD下的0.4倍)未见影响雄性大鼠经口给予最高剂量(AUC为MRHD下的6 倍)的鲁拉西酮，未见肿瘤发生率增加长期接受抗精神病药物的啮齿类动物可观察到由催乳素介导的乳腺和垂体增生和/或肿 瘤性改变啮齿类动物中的这种由催乳素介导的垂体或乳腺肿瘤发生率的增加与人类之间的 相关性尚不明确药代动力学】鲁拉西酮的活性主要来自于原型药物在20mg至160mg的每日总剂量范围内，鲁拉 西酮的药代动力学与剂量呈正比鲁拉西酮在7天内到达稳态浓度单次给予40mg鲁拉西酮后，平均消除半衰期(%CV)为18(7)小时吸收和分布:鲁拉西酮被吸收后大约在1-3小时后血浆浓度到达峰值预计给药量的9- 19%被吸收给予40mg后，平均表观分布容积(%CV)为6173(17.2)L.鲁拉西酮与血清蛋白高 度(〜99%)结合在食物影响研究中，当本品与食物同时服用时，平均Cmax和AUC分别是空腹状态的 3倍和2倍当进食量从350千卡增加到1000千卡时不会影响本品的暴露，并且本品的暴 露与食物脂含量无相关性在本品的平安性和有效性临床研究中，指导患者在进餐时服用每日剂量的药物。

代谢和排泄:鲁拉西酮主要通过CYP3A4进行代谢主要的生物转化途径包括氧化N-脱 烷基化作用、降茨烷环的羟基化作用和S-氧化作用鲁拉西酮代谢为两个活性代谢产物(ID- 14283和ID-14326)以及两个主要的非活性代谢产物(ID-20219和ID-20220)体外研究结果 说明，鲁拉西酮不是 CYPlAls CYP1A2. CYP2A6 、CYP4A11、CYP2B6、CYP2c8、CYP2c9、 CYP2c19、CYP2D6或CYP2E1酶的底物由于鲁拉西酮不是CYP1A2的底物，预计吸烟不 会影响鲁拉西酮的药代动力学在单次给予［14C］标记的鲁拉西酮后，尿液和粪便中放射能的总排泄量为约89虬其中约 80%来自粪便，9%来自尿液在给予鲁拉西酮40mg后，平均表观清除率%CV)为3902(18.0) mL/min.【贮藏】不超过30c密封保存40mg,每日一次与CYP3A4中效抑制剂（如地尔硫草）合用时，初始剂量应减半最大剂量为每次80mg, 每日一次由于葡萄柚和葡萄柚汁可能会抑制CYP3A4而改变鲁拉西酮的浓度，服用鲁拉西酮的患 者应防止食用葡萄柚和葡萄柚汁与CYP3A4中效诱导剂合用时，可能有必要在与CYP3A4诱导剂治疗一段时间（7天或 更长）后增加鲁拉西酮剂量。

不良反响】以下内容来自本品美国说明书中［不良反响］信息，尚缺乏中国患者应用本品超过80mg/ 日剂量的平安有效性证据鲁拉西酮（20-160mg/日）治疗精神分裂症的短期、抚慰剂对照的上市前研究（n=1508）发 现下述不良反响：常见的不良反响（发生率，5%且至少是抚慰剂组的两倍）:嗜睡、静坐不能、锥体外系病症 和恶心导致治疗中止的不良反响:总计9.5%（143/1508）的鲁拉西酮组患者和9.3%（66/708）的抚慰 剂组患者由于不良反响而停药鲁拉西酮组中没有观察到导致治疗中止的、发生率至少为2% 且至少为抚慰剂组两倍的不良反响接受鲁拉西酮治疗的患者中发生事＞2驰的不良反响:在急性治疗期间（精神分裂症患者接 受治疗最长至6周）发生的与鲁拉西酮用药相关的不良反响（发生率（取到最接近的整数百分 比）三2虬且鲁拉西酮组的发生率高于抚慰剂组）如下表所示表1：短期精神分裂症研究中鲁拉西酮组患者不良反响发生率22%且大于抚慰剂的不良 反响详见药品说明书备注:数字取到最接近的整数百分比* 嗜睡包括的不良反响:睡眠过度、嗜睡症、镇静和嗜睡 *锥体外系病症包括的不良反响运动徐缓、齿轮状强直、垂涎、肌张力障碍、锥体外系 疾病、运动功能减退、肌肉强直、动眼神经危象、下颌肌张力障碍、帕金森综合征、精神运 动性阻滞、舌痉挛、斜颈、震颤和牙关紧闭。

剂量有关的不良反响静坐不能和锥体外系病症与剂量有关静坐不能的发生率随着剂量的增加（至120mg/B） 而增加(鲁拉西酮20mg时为5.6%, 40mg为10.7%, 80mg为12.3%, 120mg为22.0%).服用 160mg/日的患者静坐不能的发生率为7.4% (9/121).抚慰剂组静坐不能发生率为3.0%锥体 外系病症的发生率随剂量的增加(至120mg/日)而增加(鲁拉西酮20mg为5.6%, 40mg为 11.5%, 80mg 为 19%, 120mg 为 22.0%)锥体外系病症在短期、抚慰剂对照的精神分裂症研究中，鲁拉西酮组锥体外系病症(EPS)相关事件(不 包括静坐不能和躁动)的发生率为13.5%,抚慰剂组为5.8%O鲁拉西酮组静坐不能的发生率为 12.9%,抚慰剂组为3.0%不同剂量的EPS发生率如下表所示表2:精神分裂症研究中EPS的发生率不良事件**Q•拉西酮」 /*抚慰剂(N=708)(%)，20mg/S (N=71) (%)*40mg/S (N=487 ) (%)380mg/H (N = 538 ) (%)3120mg/S (N=291) (%)*160mg/S (N=121) (%)，所有EPS 事件9c10。

21~23c39p20,所有 EPS 事 件， 不包括静 坐不 能/ 躁动♦的的1*12~22-13〃静坐不能，的1112227.肌张 力障碍2(k今7p2 /帕金森综合征5p6P*浜17"Up躁动)1-*3，2~备注:数字取到最接近的整数百分比* 肌张力障碍包括的不良反响:肌张力障碍、动眼神经危象、下颌肌张力障碍、舌痉挛、 斜颈和牙关紧闭* *帕金森综合征包括的不良反响:运动徐缓、齿轮状强直、垂涎、锥体外系疾病、运动功 能减退、肌肉强直、帕金森综合征、精神运动性阻滞和震颤在短期、抚慰剂对照精神分裂症的研究中，客观地收集数据，使用Simps。