影响甲状腺功能的药物.docx

药物关键点1、 某些药物会影响垂体及其分泌促甲状腺激素的功能；2、 还有一些药物治疗会直接导致甲状腺功能紊乱或引起甲状腺自身免疫；3、 常规的药物治疗会引起甲状腺结合蛋白、去碘酶和甲状腺激素代谢的改变4、 一些药物会导致胃肠道对左甲状腺素片的吸收下降；5、 了解这些药物，对于分析甲状腺功能检测结果是十分重要的了解促甲状腺激素(TSH)和甲状腺激素(TH)的水平，对于正确的估计甲 状腺功能是十分重要的然而，各种各样的药物治疗会对上述激素水平及其他甲 状腺功能检测(TFTs)结果产生干扰一些药物会导致甲状腺功能紊乱，而另外 一些药物则不会对 TFTs 产生影响了解了一些药物会对上述检查产生影响，就 要尽量减少不恰当的治疗这一章，我们回顾一下药物治疗的作用：(1)扰乱垂 体对甲状腺的作用；(2)改变甲状腺自身功能；(3)干扰甲状腺激素的激活形式 (4)改变甲状腺激素结合蛋白的水平和/或功能(5)减弱甲状腺激素在胃肠道 的吸收率了解药物治疗及其对甲状腺激素的作用对甲状腺功能紊乱患者的诊断 和治疗是十分重要的1、药物对垂体促甲状腺细胞的影响位于垂体前叶分泌TSH的细胞叫做促甲状腺细胞TSH由两个亚族组成，两 个亚族都是由促甲状腺细胞构成的。

第一个亚族普遍存在于TSH、卵泡刺激素 (FSH)、白介素(LH)和人绒膜促性腺激素(hCG)第二个亚族是TSH所特有 的许多药物都是作用于促甲状腺细胞以抑制 TSH 的合成和/或分泌，这要与其 他原因引起的继发性甲状腺功能减退进行区分要想知道药物是如何影响 TSH 水平的，就要明确TSH的合成过程下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH) 是刺激TSH分泌的最主要因素TRH能够刺激TSH合成，促进TSH分泌并且通过 使 TSH 糖基化而增强 TSH 的生物学作用抑制 TSH 分泌的最主要因素是甲状腺 激素，后者通过一个经典的负反馈环路而发挥抑制作用然而，还有许多其他影 响TSH分泌的因素，如下丘脑分泌的多巴胺、生长激素抑制素和肾上腺皮质激素 药物能够通过调节和/或模拟这些激素的作用而改变TSH的水平糖皮质激素通过也糖皮质激素受体(GR)结合而对基因转录产生促进或抑 制作用糖皮质激素对TSH两个亚族的基因转录都有抑制作用然而，GR对TSH 的两个亚族基因合成的调节机制还不明确对于是否还受其他垂体细胞的调节， 目前还不清楚皿糖皮质激素也能减弱TSH的脉冲式分泌，这说明，前者对TRH 神经元也有调节作用。

糖皮质激素缺乏会导致TSH的水平升高，并且有研究证明，对患有Addison’s 疾病的患者进行氢化可的松替代治疗会降低TSH的水平反之，当在临床上应用 药理学剂量的糖皮质激素时，会降低 TSH 的水平当 TSH 水平可测时，应用糖 皮质激素治疗偶尔会与原发性甲状腺功能亢进症相混淆与原发性甲状腺功能亢 进症不同的是，当应用糖皮质激素治疗时， TSH 通常不会被完全抑制，所以应用 高敏 TSH 检查通常能将这两种情况区分糖皮质激素对 TSH 的影响经常与继发 性甲状腺功能亢进症及严重的非甲状腺疾病(NTI，又称为正常甲状腺功能病态 综合症)对TSH的影响难以区分，检测rT3的水平，rT3在NTI时通常是可测的， 这对于与后一种情况鉴别是很重要的糖皮质激素对生理水平的甲状腺激素有多 重作用能够抑制T4想T3转化，降低甲状腺素结合球蛋白的水平并且增强肾 脏对碘的清除率这些作用在后面的章节都会详细介绍如上所述， TRH 不是的唯一的调节 TSH 分泌的下丘脑激素生长激素抑制素 及多巴胺对于这一过程也有重要的调节作用这些物质的替代物或类似物已经被 用于临床，所以也必须考虑他们对 TSH 水平的作用。

生长激素抑制素主要是由 大脑分泌的，它的作用是由五个不同的受体介导的生长激素抑制素的类似物在 临床上用于治疗肢端肥大症及其他由生长激素分泌过多导致的疾病［2］生长激素 抑制素的类似物能够降低TSH水平，但并不能单独导致甲状腺功能减退症因为 它主要作用于促甲状腺素细胞，所以长被用于治疗具有TSH分泌功能的腺瘤【3］ 反之，多巴胺被认为是抑制催乳素分泌的关键因素多巴胺也能抑制TSH的合成 与分泌多巴胺拮抗剂（如胃复安）能引起TSH水平的短暂升高临床上，多巴 胺经常用于精神治疗中心的抑郁症患者，尤其是患有感染性休克时因此，应当 把多巴胺对于TSH的影响与NTI和糖皮质激素区分开来应当注意的是多巴胺兴 奋剂溴隐亭和卡麦角林并不如多巴胺本身对TSH的作用大虽然现在多巴胺对 TSH 的生理学作用已经很明确，但是对它的同系物多巴酚丁胺的了解好比较少 有研究指出，大剂量的多巴酚丁胺可抑制TSH的分泌，但TSH的水平仍在正常范 围内新推出的生物制剂-贝沙罗汀，对体内TSH水平有很大的影响贝沙罗汀主 要用于治疗皮肤的T细胞淋巴瘤及作为类视黄醇X受体（RXR）兴奋剂RXR是 一种细胞核受体，与甲状腺激素受体（TR）在结构上类似。

贝沙罗汀能够使TSH 的水平下降，在停用后TSH水平又可恢复至正常水平［肌贝沙罗汀产生上述作用 的机制还不明确贝沙罗汀能够抑制 TSH 的合成，还有研究指出它也能使 TSH 的释放减少贝沙罗汀作为RXR兴奋剂的首选药物，隶属于rexinoids，对人 体可产生广泛的作用［5］其他的能够导致TSH分泌减少的药物包括甲氰米胍、吗啡⑹及二甲双胍⑺ 目前，这些药物的临床作用大小还不是很清楚2、能够引起甲亢或甲减的药物有很多种药物可直接作用于甲状腺和/或通过调剂甲状腺的自身免疫发挥作 用在诊断甲状腺功能失调时，也应该考虑药物的作用在某些病例，停用了不 恰当的治疗后，甲状腺激素的水平会恢复到正常，但是在另外一些病例，即使停 止了不恰当的治疗，甲状腺功能失调仍然会存在在这一部分，我们不讨论硫酸 铵类药物，如甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，因为在这篇文章的其他章节已经介绍过了含碘化合物酪氨酸残基在甲状腺球蛋白的碘化是甲状腺激素合成的关键步骤在这个意 义上，我们可以理所当然的认为碘剩余可导致甲状腺激素合成增多然而，事实 上，在这种情况下，机体有能够控制甲状腺激素合成过多的机制因此，我们要 复习一下，当碘过多时，机体会做出何种反应。

碘存在于很多种药物中，如胺碘 酮（后面会讲到）、碘化钾（SSKI）、卢戈氏液、CT造影剂、维生素类及局部抗 菌剂当碘过多时，甲状腺自身会抑制碘的有机化，这一过程称为碘阻滞效应 因此，一般情况下，对于一个正常的个体，碘过多并不能导致甲亢碘过多导致 甲亢，通常发生在有甲状腺结节基础疾病的情况下这可能是由于结节本身存在 某种程度的自主功能导致的当碘剩余时，这些结节能够合成过多的甲状腺激素 然而，在患有甲状腺肿、Graves，病及未明确病因的甲状腺功能失调的患者，也 能产生由碘导致的甲亢还有一种途径能够避开碘阻滞效应而合成甲状腺激素这似乎是通过降低甲 状腺滤泡细胞膜的钠碘同向转运而产生的然而，某些甲减病例是暴露于大剂量 碘而引起的其部分病因就是由于避开了碘阻滞效应至于由碘过剩导致的甲亢 （前面已述及），发生这类疾病的患者通常有甲状腺自身疾病尽管对于正常个 体来讲，只有在摄取了大剂量的碘的情况下，才能发展为甲减，但是，对于患有 自身免疫性甲状腺疾病的患者，特别是桥本氏病和治疗过的Graves，病，发展成 为碘诱导的甲减的可能性更大免疫调节类药物 某些免疫调节类药物通过介导产生或恶化甲状腺自身免疫而影响甲状腺的 功能。

干扰素a （IFNa ）被认为与类甲状腺炎综合症的产生有关当IFNa被 用于治疗丙肝时更容易导致甲状腺功能紊乱与IFNa相关的甲状腺炎是无痛的, 并且在甲状腺毒阶段的24h摄取率是降低的其他类型饿甲状腺炎也能发展成为 甲减应用干扰素治疗过程中发生甲状腺功能紊乱的情况是不同的，然而，早已 存在的甲状腺自身抗体是诱导发生甲状腺功能紊乱的重要的高危因素［8］除了会 引起持续的甲状腺炎破坏，应用干扰素治疗还能导致Graves，病和永久性甲减⑻ 有趣的是，在干扰素和利巴韦林联合应用的患者，甲减的发生率更大用白介素-2（IL-2）治疗，会引起甲状腺炎及自身免疫性甲状腺疾病的发生 近来，由白喉毒素和 IL-2 蛋白组成的融合蛋白——地尼白介素也被认为与甲状 腺炎的发生有关［9］似乎新推出的许多免疫调节剂都能够导致类似的综合症锂 锂通常用被用来治疗躁郁症许多年前人们就已经知道，锂对甲状腺功能有 多重影响锂治疗能够引起甲状腺肿，其主要作用机制是抑制甲状腺激素的释放 锂是否能抑制甲状腺激素的合成，目前还不清楚，但是接受锂治疗的患者，发生 甲减的概率高达20%［10］锂治疗引起甲减的发生率女性患者要高于男性，并随着 年龄的增长而增高［11］。

存在甲状腺自身免疫病的患者接受锂治疗后更容易引发甲 减在未检测出甲状腺自身抗体的患者，锂似乎能够引起甲状腺自身免疫的发生 锂能够引起甲状腺肿，甚至是在甲减不存在的情况下一项研究证明，在应用锂 治疗的患者，甲状腺肿的发生率高达50%，而在吸烟人群中这个概率会更高与甲减相反，由锂引发的甲亢并不常见在接受锂治疗的患者中已发现了多 种类型的甲状腺毒症一些研究发现，锂治疗主要引起破坏性甲状腺疾病由于 锂具有对甲状腺激素和碘释放的抑制作用，所以它经常用于甲亢和甲状腺癌的辅 助治疗胺碘酮 胺碘酮对甲状腺激素同样具有多种作用许多有关胺碘酮对甲状腺激素的作 用的优秀综述已经发表［12］所以，我们将重点放在胺碘酮对TFTs作用及引起甲 状腺功能失调上面胺碘酮的一个重要成分是碘，其含量大概是75mg碘/200mg 胺碘酮片这样的高碘含量使胺碘酮对甲状腺产生多种影响然而，胺碘酮还有 许多其他的重要作用，包括对去碘酶、甲状腺激素及引起甲状腺细胞破坏的作用胺碘酮对甲状腺激素的一个重要作用是抑制T4向T3转化有趣的是，在甲 状腺功能正常的患者静脉快速给予胺碘酮，临床上最先见到的变化是TSH水平的 升高在这项试验中可以观察到，TT3下降，rT3升高，TT4和FT4水平均升高。

这些作用的产生可能都是由于胺碘酮抑制了1型和 2 型去碘酶也有证据证明， 去碘酶及其代谢物可干扰 T3 与甲状腺激素受体的结合因此，在开始胺碘酮治 疗后的几周，TSH的水平将不断升高然而，随着胺碘酮的逐渐吸收，TSH的水 平通常会降至正常，但是与没有接受胺碘酮治疗的患者相比，甲状腺激素的水平 还是有区别的一般来讲，血清 TT4、FT4 的水平在正常上线或轻微的升高，而 T3经常是在正常值下线反之，rT3会升高甚至达到正常值上线基于TSH的水 平是正常的，通过认为接受胺碘酮治疗的患者甲状腺功能是正常的但是，从长 远来看，胺碘酮可导致甲减或甲亢但是甲减通过发生在碘充足地区，而生活在 碘缺乏地区的患者更容易引发甲亢这可能是由于具有某些自主功能的多结节甲 状腺肿在碘缺乏地区更流行在患有甲状腺自身免疫性疾病的患者，应用胺碘酮治疗时更容易引发甲减， 并且是未能逃避碘阻滞效应的部分原因一些调查研究发现，胺碘酮能够导致甲 状腺破坏并释放自身抗体， 导致更严重的甲状腺自身免疫性疾病患有其他甲 状腺疾病的患者，如激素作用缺陷，在应用胺碘酮治疗时也容易引发甲减胺碘 酮导致甲减的发生率，女性稍高于男性，这也许正反映了女性自身免疫性甲状腺 疾病导致甲减的发病率高。

甲减通常发生在应用胺碘酮治疗后的6至12月间［12］ 由胺碘酮导致的甲减可用左甲状腺素治疗，尽管较常规用药剂量稍大，还是可以 使 THS 水平恢复到正常在发生上诉甲减或甲亢等不良反应时，没有必要停用胺 碘酮一些医师的治疗目的就是使TSH维持在正常水平的上线如果停用胺碘酮, 一些病人的甲状腺功能会恢复至正常，但是仍有一些患者的甲减的能恢复在患 有甲状腺功能失调的患者，特别是有甲状腺自。