常见风湿病治疗药物及误区.ppt

常见风湿病药物治疗误区常见风湿病药物治疗误区免疫抑制治疗药物治疗•化学类药物　糖皮质激素 细胞毒类(CTX,Aza,MTX,VCR...) 抗病原微生物类(SASP,HCQ,Minocycline...) 新型免疫抑制剂(CyA, MMF, FK506, Leflunomide, Rapamycin... 其他（雷公藤，反应停...）•生物制剂细胞治疗•HSC•MSC•DC•...免疫吸附血浆置换•生物制剂　已进入临床使用已进入临床使用　　TNF抑制剂（Enbrel, Humira Remicade)　　IL1抑制剂(Anakinra)　　T细胞共激活调节剂 (Abatacept)　　B细胞清除剂(Rituximab) 其他 Certolizumab (Cimzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗体，无Fc段 Tocilizumab (Atlizumab)人源化抗人IL-6单克隆抗体 糖皮质激素糖皮质激素作用作用•多靶点抑制•多种AD治疗•常规治疗•冲击治疗现在用量是有过之现在用量是有过之而无不及！而无不及！问题问题•诱导缓解用量大时间长（40-60/mg,1-2月）•长期维持治疗剂量过大（15-20mg/d)•严重骨质疏松•柯兴症•股骨头坏死•感染，肌病MTX•RA治疗金标准•SLE•PsA•PM/DM•血管炎•……问题：问题：•国内用量不足•严重过敏反应•肝功能损害，WBCCTX•SLE•血管炎•PM/DM间质性肺炎•BD•SSc•IBD•……LN•清髓治疗•非清髓治疗•性腺抑制•胃肠道反应•WBC（剂量大时）10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamideend-stage renal disease (ESRD) sustained doubling of serum creatinine (SDSC)Houssiu FA,Ann Rheum Dis,2010欧洲狼疮方案：低剂量CTXAZA维持缓解，长期疗效与美国NIH方案相当 。

AZA•SLE（LN维持治疗）•血管炎•BD•复发性多软骨炎•……•WBC （粒缺）•肝损（Aza-S甲基转移酶基因表达缺陷）•胎儿肝脏中没有能把硫唑胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶嘌呤代谢为活化形式的酶—对胎儿毒性小对胎儿毒性小•超过上述剂量超过上述剂量，，个案报道个案报道胎儿发育异常胎儿发育异常抗疟药-氯喹(羟基氯喹 HCQ)免疫调节：免疫调节： 阻止抗原（细胞阻止抗原（细胞内内PH↑) IL-1 IL-6 TNFα↓ 免疫复合物溶解免疫复合物溶解 抑制自然杀伤细胞活性抑制自然杀伤细胞活性抗炎作用抗炎作用:抑制磷脂酸抑制磷脂酸A2和和C 拮抗前列腺素拮抗前列腺素抗炎作用：抗炎作用： 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜 减少Ｍ减少ＭΦ纤维纤维连接蛋白连接蛋白 阻止超氧化物阻止超氧化物释放释放UV吸收吸收激素作用激素作用 雌激素雌激素↓ 甘油三酯甘油三酯↓ 血糖血糖HCQ作用抗增殖活性抗增殖活性 GVHD DNA结合结合抑制血小板聚集抑制血小板聚集降胆固醇和降胆固醇和LDL（（15%~20%)抗胆碱酯酶和拟交感神经作用抗胆碱酯酶和拟交感神经作用HCQ治疗SLESLESSSS其他其他其他其他D DAPSAPS促进细胞凋亡延缓SLE进展减少血栓形成RARA改善SS腺体损害HCQ*P<0.05 **P<0.01(羟氯喹 vs 对照) *P<0.05 **P<0.01(青蒿琥酯 vs 对照) 羟氯喹降低24小时尿蛋白******18W22W26W28W30W01234567对照羟氯喹青蒿琥酯24h尿蛋白定量（mg）Sun LY，et al. Cell Mol Immunol,2009羟氯喹降低血清抗ds-DNA抗体水平*P<0.05 (羟氯喹 vs 对照) *P<0.05 (青蒿琥酯 vs 对照) 125抗ds-DNA抗体水平（×102IU/ml) 青蒿琥酯 羟氯喹 对照 0255075100** PAS10×30 对照组对照组 羟氯喹组羟氯喹组 青蒿琥酯组青蒿琥酯组 PAS10×60羟氯喹减轻肾脏病理损伤 羟氯喹减少IgG、IgM在肾脏内的沉积c 对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组免疫荧光10 ×20免疫荧光10 ×20IgGIgM 对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组肾小球肾间质 对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组电镜×8000电镜×8000羟氯喹减轻肾脏病理损伤q多变量分析多变量分析vHCQ血药浓度是SLE加重的唯一预测指标(OR=0.4,95%CI:0.18-0.85,P=0.01)qHCQHCQ血药浓度每升高血药浓度每升高1 1个标准差个标准差(-500(-500ngng/ml)/ml)HCQHCQ血药浓度是血药浓度是SLESLE病情是否加重的唯一、独立预病情是否加重的唯一、独立预测指标测指标SLE 加重风险下降60％％Arthritis & Rheumatism 2006; 54:3284–3290ＭＭＦ联用ＭＭＦ联用HCQHCQ显著提高显著提高MLNMLN完全缓解率完全缓解率对抗-ds-DNA抗体进行校正后，服用HCQ组的完全缓解率仍显著高于未服用组(P = 0.026)P = 0.036MLN完全缓解率%64%22%0 01010202030304040505060607070服用HCQ(n=11)未服用HCQ(n=18)Lupus. 2006;15(6):366-70 沙利度胺-反应停•抗炎特性–抑制TNF-α的表达，呈剂量依赖性–抑制中性粒细胞产生反应性氧化物(ROS)–阻断白细胞趋化与吞噬–抑制炎症细胞表达MHC-II类分子及淋巴细胞增殖•直接抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌•抑制成纤维细胞生长因子（FGF•免疫调节作用–刺激CD8+T细胞增殖，抑制CD4+T细胞–调节IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12,IFN等的表达 反应停治疗狼疮皮损的临床研究时间时间国家国家样本量样本量剂量剂量随访时间随访时间有效率有效率参考文献参考文献1977西班牙20300mg/d15 d19/19 (100%)Barba RJ, Med Cutan Ibero Lat Am1983英国60400mg/Bid2 y54/60 (90%)Knop J, Br J Dermatol1993巴西23300mg/d3-12 m18/20 (90%)Atra E, Clin Exp Rheumatol1997英国1625-100mg/d30-540 d7/16 (44%)Stevens RJ, Br J Rheumal1999美国750-200mg/d2.4 ±3.1 y6/7 (86%)Jay D, Arch Dermatol2000德国10100mg/d>2 y9/10 (90%)Walchner M, Inter J Dermatol2002德国550-300mg/d2-7 m5/5 (100%)Bohmeyer J, Hautarzt,2005英国4850-100mg/d4 y39/48 (81%)Maria J, Am J Rheumal2005巴西6550-100mg/d98 m60/65 (92%) Coelho A, Lupus研究资料患者一般患者一般资资料料 n=31年龄年龄 (y)32 (19~65)性别性别(女女)28 (90%)病程病程 (m)34 (1~240)蝶状红斑蝶状红斑 (n)26 (84%)盘状红斑盘状红斑(n)4 (13%)亚急性皮肤红斑亚急性皮肤红斑(n)2 (3%)光过敏光过敏(n)19 (61%)合并用药合并用药 (n)Pred20 (64%)HCQ6 (19%)CTX1 (3%)LEF3 (10%)vv疗效判定疗效判定疗效判定疗效判定vv完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解 皮肤粘膜损害消失皮肤粘膜损害消失皮肤粘膜损害消失皮肤粘膜损害消失无色素沉着，无瘢无色素沉着，无瘢无色素沉着，无瘢无色素沉着，无瘢痕形成痕形成痕形成痕形成vv部分缓解部分缓解部分缓解部分缓解 皮肤粘膜损害未完皮肤粘膜损害未完皮肤粘膜损害未完皮肤粘膜损害未完全消失，但缓解达全消失，但缓解达全消失，但缓解达全消失，但缓解达50%50%50%50%以上以上以上以上vv无效无效无效无效 皮肤粘膜损害无变皮肤粘膜损害无变皮肤粘膜损害无变皮肤粘膜损害无变化或加重化或加重化或加重化或加重疗效评价10.90.80.70.60.50.40.30.20.10123完全缓解部分缓解无效23%68%9%52%45%3%70%30%02 Wn=314 W n=318 Wn=10反应停起效剂量及维持剂量起效剂量起效剂量病例数病例数百分率百分率 (%)50mg/d26/318475mg/d4/3113100mg/d1/313>100mg/d00维持剂量维持剂量病例数病例数百分率百分率 (%)25 mg/d3 /311050 mg/d22 /317175 mg/d5 /3116100 mg/d1 /313>100mg/d00 全性评估消化系消化系统统中枢神中枢神经经外周神外周神经经皮肤皮肤心血管系心血管系统统生殖系生殖系统统内分泌系内分泌系统统10.80.60.40.20不良反应不良反应便秘便秘 (不严重不严重)6/31 (19%)困倦，头晕，乏力困倦，头晕，乏力5/31 (16%)手脚麻木手脚麻木 (不严重不严重)2/31 (6%)红掌红掌 (轻度轻度)1/31 (3%)反应停改善SLE皮疹(一)治疗前治疗前治疗后治疗后 2 w治疗后治疗后 4 w改善SLE皮疹(二)治疗前治疗前治疗后治疗后 1 w治疗后治疗后 2 w治疗前治疗前治疗后治疗后 2 w改善SLE皮疹(三)治疗前治疗前治疗后治疗后 1 w治疗后治疗后 2 w治疗前治疗前治疗后治疗后 6 w治疗后治疗后 2 wCsA和FK506•SLE•免疫性血细胞减少•血管炎•PM/DM并肺间质病变•RA•PsA•BD•FK506局部用于狼疮皮疹•FK506 CTX，MMF failed LN（IV） 1m 起效 病理改善Lupus,2010Clin Exp Rheumatol,2010CsA治疗DM并间质性肺炎国内推荐：1、环孢菌素A对皮肌炎合并间质性肺炎疗效较好，在早期阶段应用效果更佳；2、治疗4～5 mg／(kg·d)，维持量1.5-2.5mg／(kg·d)，3～6月，毒副作用较少；3、治疗时需参照其血浓度减量，有效血浓度200～450 ng／mL；4、显疗效后，皮质类固醇激素即可减至维持剂量。

陈洁，唐琳 环孢菌素A治疗皮肌炎合并问质性肺炎1例 中国皮肤性病学杂志2006年9月第2O卷第9期Group A：强的松1mg/kg/d 间质性肺炎进展时加用CsA 4mg/kg/dGroup B：最初强的松1mg/kg/d 加用CsA 4mg/kg/d Group B生存率较Group A佳（疾病早期使用效果更好）MMF•SLE（LN）诱导维持，诱导缓解率与IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9 deaths in MMF, 5 in CXT•维持治疗缓解率与Aza相似，MMF组复发率较CTX低•血管炎，AIH，难治性血细胞减少… J Am Soc Nephrol,2009 Fig.5. Kaplan–Meier Estimates of Relapse-free Survival N E J Med，2004LEF•RA, 疗效与MTX相当•LN诱导缓解和维持治疗•PsA，Ps•血管炎•MCTD•SS•未见致死性过敏反应LEF治疗LN110例增殖型LN前瞻性多中心观察研究激素的基础上分别口服LEF（70例）或静点CTX（40例），结果显示LEF治疗组部分有效率达52％，完全缓解率为21％；CTX治疗组部分有效率达55％，完全缓解率为18％；两组间无统计学意义。

LEF联合激素用于活动性增殖型LN的诱导缓解治疗有较明显的疗效，且耐受性尚好Lupus (2008) 17, 638–644LEF 治疗LN有效Rheumatol Int (2009) 29:1331–133531例狼疮性肾炎（LN）患者，经LEF1年治疗后在生化指标， SLEDAI，AI均明显改善，肾活检有13例（41.9%）从复杂病理类型转为简单类型，无复发和加重的病例说明LEF治疗能有效控制狼疮肾炎的活动LEF联合MTX治疗RA优于单用MTXAnn Intern Med 2002; 137 (9): 726-33一个多中心随机对照试验，共入组263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解患者随机分入来氟米特联合治疗组（10mg/天）和安慰剂联合治疗组，疗程24周，部分服用来氟米特症状改善不明显者，来氟米特剂量加倍（20mg/天）结果显示，同安慰剂联合治疗组相比，来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高，分别为31.5%和46.2%（P<0.001）TNFα抑制剂特点•起效较快•对RA和AS疗效相当•可抑制RA骨破坏进展•三种抑制剂间可相互转换仍有效•联合MTX或其他DMARD对RA效果更好•生物制剂不联合使用•疗程较长部分患者可缓解停药既往有抗TNF治疗史和既往无抗TNF治疗史的患者，在各时间点的ACR反应率ACR20ACR70ACR50 既往有抗TNF治疗 史的患者 (N=) 393 344 305 243 既往无抗TNF治疗史的患者 (N=)29032,4512,3761,880Burmester GR TU1681反应率（反应率（%））时间（月）时间（月）既往无抗既往无抗TNF治疗史治疗史既往有抗既往有抗TNF治疗史治疗史抗抗TNF抑制剂间互换有效抑制剂间互换有效Years00.51.01.52.000.250.500.751.00First TNF inhibitorSecond TNF inhibitorThird TNF inhibitorGomez-Reino JJ, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29Retention Rates After SwitchingTNF InhibitorsACR50 Responses in Patients Who Had Prior TNF-Inhibitors and Received Biological Plus MTXSmolen et al, EULAR 2008Genovese et al, NEJM 2005Cohen et al, Arthritis Rheum 2006Emery et al, Annals Rheumn Dis 2008% RespondersApproximate ACR20/50/70 response rates in anti-TNF-IR:50 : 25 : 10 (vs 60:40:20)20 162225Rituximab治疗治疗TNF拮抗剂无效的患者拮抗剂无效的患者Ann Rheum Dis,2010Rituximab 治疗治疗SLERituximab 治疗治疗SLE(II-III期）期）•RCT研究（EXPLORER)•Negative results Merrill JT，et al. Arthritis Rheum， 2010;62:222-33Abatacept治疗治疗TNF拮抗剂无效的拮抗剂无效的RA患者患者SLE治疗•朱XX，男，农民，1995确诊SLE，长期多家医院治疗，病情反复发作，激素维持量20mg/d一年。

2002年因下肢浮肿、头晕而住院查体：面部浮肿，T正常，BP170/105mmHg, 心肺（-）,腹水（+），肝脾(-),下肢重度可凹性水肿辅助检查：A 21.5g, Cr246umol/L,BUN11.3umol/L,ANA(+), 抗dsDNA（+），尿蛋白（++++），24小时尿蛋白8.75g，GFR 右21.2L/min, 左15.6l/min,如何治疗（激素？免疫抑制剂？）•诱导缓解方案?•1.P+CTX(NIH)•2.P+CTX(EULAR)•3.P+MMF•4.P+LEF•5.P+美罗华SLE治疗•伲福达20mgBid+代文80mg qd•血浆•P20mg/d+CTX0.4/2w•HCQ 0.2Bid•VitD,Asp•P逐渐减量(2.5mg/m)•3月后P12.5mg, CTX0.6/m X 3•6月后P5mg,CTX0.6/2m, 后CTX0.6/3m•BP150-160/90-100mmHg, 尿蛋白（++—+++),•3-6月随访一次•24h尿白1.5-2.3g, 血Cr170-210umol/L，CRF R18.6L/min，L13.3L/min启 示•P用量不需很大，维持量不是剂量越多越好•CTX不是剂量越大越好•诱导治疗不必一定要达到完全缓解•长期小剂量P和CXT联合治疗是必要的•维持治疗不必要指标一定达到正常•P+CTX能保护肾功能，延缓终末期肾衰的发生 RA治疗RF与RA临床表现的关系•滴度与疾病活动有关，与疾病严重程度不平行；滴度与疾病活动有关，与疾病严重程度不平行；•IgM-RF：：–与与ESR弱相关；弱相关；–与病情活动性、类风湿血管炎相关；与病情活动性、类风湿血管炎相关；–与与3年内关节侵蚀的进展有密切的相关性；年内关节侵蚀的进展有密切的相关性；•IgG-RF：：–活动期活动期RA阳性率阳性率>90%；；–常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度IgM-RF的的RA；；–高滴度与坏死性血管炎相关；高滴度与坏死性血管炎相关；–与与ESR、握力相关；、握力相关；•IgA-RF；；–见于约见于约10%的的RA；；–与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关。

与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关抗CCP（+）UA发展为RA随访时间随访时间 1 年年2年年3年年抗抗CCP +(n = 69)83 %90 %93 %*抗抗CCP –(n = 249)18 %24 %25 %Of the five patients without “RA” 3 developed erosions and one developed Palindromic Rheumatism Gaalen FA et al. Arthritis Rheum 2004;50:709Bos W H et al. Ann Rheum Dis 2010;69:490-494关节痛不发生关节炎病人的百分数关节痛不发生关节炎病人的百分数Kaplan–Meier curves抗抗CCP和和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？在关节痛发展为关节炎中的作用？Bos W H et al. Ann Rheum Dis 2010;69:490-494关节痛不发生关节炎病人的百分数关节痛不发生关节炎病人的百分数Kaplan–Meier curves抗抗CCP和和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？在关节痛发展为关节炎中的作用？五种自身抗体对五种自身抗体对RA诊断价值分析诊断价值分析 抗抗 体体 特异性特异性 % 敏感性敏感性 % 抗CCP抗体 96.63 46.60 APF 91.57 48.67 抗Sa抗体 91.55 36.68 AKA 89.01 44.13 1:32 RF 72.43 61.93 1:64 RF 80.25 51.38 1:128RF 90.53 32.57RA病程早期即可发生骨侵蚀病程病程发生骨侵蚀的患者比例（发生骨侵蚀的患者比例（% %）） 参考文献参考文献<3<3个月个月 26 Harrison et al. 26 Harrison et al. ArthrArthr Rheum Rheum; 2000.; 2000. 1 1年（年（9 9个月）个月） 62 62 ProudmanProudman. . ArthrArthr Rheum Rheum; ; 2000.2000. 2 2年年 75 van 75 van derder Heijde.Heijde.BrBr J J RheumatolRheumatol; 1995.; 1995. 2 2年（年（4 4个月）个月） 77 Boers et al. 77 Boers et al. LancetLancet; 1997.; 1997. 2 2年（年（9 9个月）个月） 68 68 PeltomaaPeltomaa et al. et al. J RheumJ Rheum; 2000.; 2000.**在病程2年时，73% ± 5% 的RA患者出现骨侵蚀卢XX，女，15岁，幼年性特发性关节炎•对称性手指关节腕关节肿痛两年。

用多种药物治疗，治疗不正规，病情逐渐发展检查：ESR56mm/h,CRP38mg/L,CCP抗体>2000IU/L,手X片：腕关节及手PIP关节狭窄，有骨破坏如何治疗?1. P+多种DMARD联合2.NSAID+一种DMARD3.一种非生物DMARD+一种TNF抑制剂4.多种非生物DMARD+一种TNF抑制剂5.一种非生物DMARD+多种生物DMARDUsPA治疗•张XX，男15，双髋关节疼痛一年，行走困难三个月既往有过膝关节肿痛，用非甾类药消失左足跟疼痛家族史（-）体检：T37.5°，心肺（-），肝脾（-），双4字征（+），HLA-B27(+), ESR102mm/h, CRP45.7mg/L, WBC •如何选择治疗？如何选择治疗？1.NSAID+SASP2.NSAID+MTX3.NSAID+SASP+MTX4.NSAID+反应停5.P+SASP+MTX6.TNF拮抗剂髋关节CT三维重建 髋关节MRI平扫（压脂相） •细箭头示双侧髋臼可见高信号影 ，粗箭头提示左侧股骨颈和粗隆处可见高信号影，提示骨髓水肿 髋关节MRI平扫（压脂相）（治疗后） 髋关节CT三维重建（治疗后） UsPA 治疗•杨XX，男，42岁，腰背部间隙性疼痛发作11年，活动后减轻，NSAID有效，有时能自动缓解。

有过膝关节疼痛辅助检查：脊柱四肢活动正常，ESR和CRP正常，HLA-B27（+），脊柱X无异常，骶髂关节CT示局限性硬化，无破坏，关节间隙正常，此次发作就诊如何选择治疗方案？1.一种NSAID2.NSAID+MTX3.NSAID+MTX+SASP4.NSAID+SASP5.NSAID+反应停6.P+来复米特+SASP其他•PSS•SScGo Through Three CenturiesCreate One Hundred Year Resplendence谢谢 谢！谢！。