除菌过滤技术及应用指南.doc

附件 1除菌过滤技术及应用指南1. 目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用， 保证无菌药品的安全、有效和质量稳定， 依据《药品生产质量管理规范（ 2010 年修订）》及附录，制定本指南本指南不具有法律约束性， 仅作为药品生产企业、 工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用 本指南是基于目前的认知与科技水平起草的， 并不限制新技术与新方法的引入 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求2. 定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程3. 范围本指南包括除菌过滤系统的设计、 选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期4. 过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时， 应根据待过滤介质属性及工艺目的， 选择合适的过滤器并确定过程参数除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用 0.22 微米（更小孔径精选文库或相同过滤效力）的除菌级过滤器 0.1 微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染最终除菌过滤前， 待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于 10cfu/100ml 。

选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性过滤器不得因与产品发生反应、 释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响 除菌过滤器不得脱落纤维， 严禁使用含有石棉的过滤器合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出 面积过大可能导致产品收率下降、 过滤成本上升； 过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废应注意过滤系统结构的合理性， 避免存在卫生死角 过滤器进出口存在一定的限流作用 应根据工艺需要， 选择合适的进出口大小选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、 灭菌条件、 进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时， 应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理， 例如进行文件审计或工厂现场审计、 质量协议和产品变更控制协议的签订等 2精选文库4.2 过滤系统的设计在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除， 可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足尽可能采取措施降低过滤除菌的风险， 例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式， 统称为序列过滤 序列过滤系统中， 如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器， 并且确保两个过滤器之间无菌， 以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于 10cfu/100ml ，这种情况下称为冗余过滤系统 冗余过滤系统中， 接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器 冗余过滤系统使用后，如果主过滤器完整性测试通过， 则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败， 冗余过滤器必须通过完整性测试另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一系列（两个或以上）的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统，那么这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元， 在使用后必须全部通过完整性测试过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装的区域和位置过滤系统设计时， 应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的微生物污染风险 过滤器灭菌后， 接触其下游系统的-- 3精选文库气体和冲洗液体必须是无菌的除菌过滤系统设计时， 应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性使用灭菌方式时， 应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的 F0 值。

采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程的风险 例如：应注意气流方向， 操作人员的无菌操作过程， 以及可考虑无菌连接器等连接方案若采用一次性过滤系统且需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素： 上游连接管路的耐压性、 下游的无菌性、 下游能提供足够的空间 （比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋） 进行排气排水 如果使用一次性无菌连接装置，应有文件证明不会有微生物进入污染的风险5. 除菌过滤验证5.1 除菌过滤验证概述本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成， 主要的确认项目包括微生物截留测试、 完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试） 、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等过滤工艺验证是指针对具体的待过滤介质， 结合特定的工艺条件而实施的验证过程， 一般包括细菌截留试验、 化学兼容性试-- 4精选文库验、可提取物或浸出物试验、 安全性评估和吸附评估等内容 如果过滤后， 以产品作为润湿介质进行完整性测试， 还应进行相关的产品完整性测试验证。

除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构 （例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行5.2 细菌截留试验细菌截留试验的研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力缺陷型假单胞菌（直径大约为 0.3—0.4 微米，长度 0.6— 1.0微米，必须是单一的、分散的细胞） ，是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物 在有些情况下， 缺陷型假单胞菌不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小， 以挑战除菌级过滤器的截留性能， 并能代表产品及生产过程中发现的最小微生物在除菌过滤验证中使用滤膜还是滤器，取决于验证的目的。

5精选文库如果微生物截留试验的目的是验证过滤工艺中特定膜材的细菌截留效能， 那么使用滤膜是能满足需要的 微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同， 并应包括多个批次（通常三个批次） 其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜为了在微生物挑战试验中实施最差条件， 一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜 （例如不高于标准完整性限值的 110%）如果在验证中没有使用低起泡点滤膜， 那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜 /芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值微生物截留试验应选择 0.45 微米孔径的滤膜作为每个试验的阳性对照挑战微生物的尺寸需要能够穿透过 0.45 微米的滤膜，以证明它培养到合适的大小和浓度三个不同批号的 0.22微米（或 0.2 微米）测试滤膜和 0.45 微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行进行挑战试验应尽可能将挑战微生物直接接种在药品中进行细菌挑战 但是药品和 /或工艺条件本身可能会影响挑战微生物的存活力，因此在进行细菌截留实验之前， 需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况， 以确定合理的细菌挑战方法， 也即活度实验（生存性实验） 。

如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释 对于同一族产品， 即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证 过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果 6精选文库5.3 可提取物和浸出物试验浸出物存在于最终原料药和药品中，通常包含在可提取物内，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性 应先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估 可提取物反映了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物试验，可提取物的测试和评估都非常重要可提取物试验在选择模型溶剂之前必须对产品（药品） 处方进行全面的评估 用于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH 值、极性或离子强度等如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据可提取物试验可以用静态浸泡或循环流动的方法，其影响因素包括灭菌方法、冲洗、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与过滤膜面积之比等使用最长过滤时间、最高过滤温度、 最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。

可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成用于试验的过滤器尽量不进行预冲洗可提取物和浸出物的检测方法包括定量和定性两类如非挥发性残留物（NVR ）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（ RP-HPLC ）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR ）、气相色谱 -质谱（ GC-MS ）、液相色谱 -质谱（ LC-MS ）、总有机碳分析（ TOC）等为了保证分析方法的可靠性， 需对分析方法进行验证或确认 7精选文库选择哪几种分析方法， 取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究在完成可提取物或者浸出物试验后， 应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量， 结合药品最终剂型中的浓度、 剂量大小、给药时间、 给药途径等对结果进行安全性评估， 以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险5.4 化学兼容性试验化学兼容性试验用来评估在特定工艺条件下， 待过滤介质对过滤装置的化学影响化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置， 不只是滤膜 试验的设计应考虑待过滤介质性质、 过滤温度和接触时间等 试验过程中的过滤时间应达到或。