中国库欣病诊治专家共识2015资料.pdf

史堡匡堂苤查2 1 1 1 生 月丝旦筮堑鲞筮 期盟型丛鲴 鱼b i 些 丛 望b 丝 2 Q Y 堑 盟 中国库欣病诊治专家共识 2 0 1 5 中国垂体腺瘤协作组 一 概述 库欣综合征 C u s h i n gs y n d r o m e C S 又称皮质醇增多 症 是由各种病因导致的高皮质醇血症 作用于靶器官 引起 的以向心性肥胖 高血压 糖代谢异常 低钾血症和骨质疏松 为典型表现的一种综合征 据国外文献报道 C S 的年发病 率为2 3 1 0 6 其患病率约4 0 1 0 1 2 从病因上分类 c s 可以分为促肾上腺皮质激素 A C T H 依赖性和A C T H 非依 赖性 前者包括垂体分泌A C T H 的腺瘤和异位分泌A C T H 的 肿瘤 占病因的7 0 8 0 后者是肾上腺肿瘤 腺瘤和腺 癌 或增生自主地分泌过量皮质醇所致 占病因的2 0 3 0 而垂体性C S 又称为库欣病 C u s h i n g Sd i s e a s e C D 是C S 中最常见的病因 占患者总数的7 0 左右 虽然C S 罕见 但其病情复杂 除了会直接影响糖 脂 肪 蛋白质 水电解质等各种物质代谢的平衡 还会影响全身 多个系统脏器功能 使机体免疫力下降 如果未得到及时诊 治则预后差 严重的低血钾 重症感染及心脑血管并发症可 以危及患者生命 库欣病多数为散发 9 0 是垂体微腺瘤 肿瘤多 5m m 但有向周边垂体组织浸润的倾向 约1 0 为 大腺瘤 在c s 的病因诊断中 库欣病及异位A C T H 综合征 由于临床表现接近 实验室检查指标有较多重叠和交叉 鉴 别诊断尤其困难 半个世纪以来 中国库欣病的诊断和治疗 已经获得长足进步 随着经鼻蝶窦人路垂体腺瘤探查手术 普及和推广 其疗效已达到或接近国际先进水平 在辅助治 疗的放射治疗和药物治疗也积累了丰富经验 然而 库欣病 治疗后的缓解率低于其他类型的功能性垂体腺瘤 而且易复 发的特点使得该病治疗仍是一个世界性的难题 故本协作组 制定该病的专家共识 以规范库欣病的诊疗 二 C S 的内分泌学诊断 疑诊c S 的筛查试验 1 2 4h 尿游离皮质醇 U F C 2 4hU F C 测定的是游离皮质醇 故不受皮质醇结合球蛋白 C B G 的浓度影响 超过正常上限判断为阳性 诊断c s 的 敏感性可达到9 1 9 6 3 1 但至少测定2 次 饮水过多 5L d 任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都 会使U F C 升高而出现假阳性结果 在中 重度肾功能不全患 者 G F R 5 0n m o l L 1 8 肛g d 1 敏感性达1 0 0 但特异性仅2 0 j 清醒状 态下血清皮质醇值 2 0 7n m o l L 7 5 斗 d 1 诊断的敏感 性 9 6 特异性8 7 7 1 唾液中皮质醇呈游离状态 其浓 度与血中游离皮质醇浓度平行 各国文献报道 测定午夜唾 液皮质醇用于诊断C S 的敏感性为9 2 一1 0 0 特异性为 9 3 一1 0 0 c s 抑郁症 酗酒 肥胖和糖尿病患者的H P A 轴活性增强 而地塞米松抑制试验 D S T 较单次测定血 唾 液或尿皮质醇更有意义 3 1m g 过夜地塞米松抑制试验 O D S T 午夜1 1 1 2 点1 3 服地塞米松1m g 次日晨8 o o 采 集服药后血皮质醇标本 服药后血清皮质醇值 5 0n m o l L 1 8p g d 1 为不抑制 诊断C s 的敏感性 9 5 特异性约 8 0 t o 若提高切点至1 4 0n m o l L 5 斗g d 1 其敏感性为 9 1 特异性可提高至 9 5 但敏感性降低一o 需注意患 者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响D S T 的结果 部 分药物如苯巴比妥 卡马西平和利福平等可通过诱导 C Y V J A 4 加速清除地塞米松而导致假阳性 而肝 肾功能衰 竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性 4 经典 小剂量D S T L D D S T 2m s d 4 8h 检查前留2 4hU F C 或 者清晨血皮质醇作为对照 之后开始起口服地塞米松 O 5m g 每6h 1 次 连续2d 在服药的第2 天再留2 4hU F C 水平或服药2d 后测定清晨血皮质醇水平 若U F C 未能下降 到正常值下限以下或服药后血皮质醇 5 0n m o l L 1 8v e c U 为经典小剂量D S T 不被抑制 两者的敏感性和特异性相差 不大 均可达到敏感性 9 5 1 如2 项以上检查异常 则高度怀疑C S 需要进行下一步 定位检查 三 C S 的定位实验室检查 包括血A C T H 的测定和大剂量D S T 1 血A C T H 测定 清晨8 点采血 因A C T H 的半衰期很 短 取血后需要将血标本冰浴 并尽快低温离心测定 通常 认为 如血A C T H 4 4p m o L L 2 0p g m 1 则考虑为 A C T H 依赖性C SL l 2 经典大剂量D S T H D D S T 8m g d 4 8h 检查前留 2 4hU F C 或血皮质醇作为对照 之后口服地塞米松2 0m g q 6h 连续2d 在服药的第2 天再留2 4hU F C 或服药2d 后 测定清晨血皮质醇 若U F C 或者血皮质醇下降到对照值的 5 0 以下为经典大剂量D S T 被抑制 支持库欣病的诊断 该试验鉴别库欣病与异位A C T H 综合征的敏感性为6 0 一 8 0 特异性8 0 一9 0 四 影像学检查 库欣病是垂体分泌A C T H 的腺瘤所致 影像学检查主要 的目的是发现并定位垂体腺瘤 磁共振成像 M R I 是诊断 垂体腺瘤的首选方法 正电子发射断层 计算机断层 P E T C T 可能在微小病灶的检出和残存 复发病灶的判断方面具 有独特的价值 1 鞍区M R I 检查 库欣病多为垂体微腺瘤 常需要进行 鞍区动态增强M R I 以提高肿瘤检出率 在动态增强中 微 腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体 因此在增强早期可形成较 好的对比 垂体微腺瘤的间接征象包括 垂体形态不对称 信号不均 垂体柄偏移 鞍底倾斜凹陷等 当鞍区动态增强 M R I 检查阴性时 要考虑到肿瘤极其微小 未达到目前M R I 的空间分辨率的可能 因此 进一步可行双侧岩下窦静脉取 血明确诊断 同时 还应考虑异位A C T H 综合征的可能 可 能全身其他部位 故还需要进一步行胸部C T 腹盆部C T 检 查等 2 双侧岩下窦静脉取血 B I P S S 去氨加压素 D D A V P 兴奋试验 A C T H 依赖性c s 如临床 生化 影像学 检查结果不一致或难以鉴别病因时 建议行B I P S S 以鉴别 A C T H 来源 B I P S S 是有创性血管内介入检查 建议在经验 丰富的医疗中心进行 经股静脉插管至双侧岩下窦后 可应 用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解 剖结构是否正常 岩下窦 i n f e r i o rp e t r o s a ls i n u s I P S 与外 周 P e r i p h e r a l P 血浆A C T H 比值在基线状态 2 和 或 D D A V P 刺激后t 3 则提示库欣病 B I P S S 应在患者皮质醇 水平升高提示肿瘤活跃分泌A C T H 时进行检查 避免在周期 性库欣静止期进行 技术因素的影响和静脉回流的异常可 导致库欣病患者出现假阴性结果 在经验丰富的医疗中心 B I P S S 诊断库欣病的敏感性为9 5 一9 9 特异性为9 5 一 1 0 0 1 4 15 I 术后严重并发症如深静脉血栓 肺栓塞 蛛网膜 下腔出血等少见 C R H 国内尚无生产 国外产品价格昂贵 采用B I P S S 联合D D A V P 刺激试验具有很好的可行性 是确 诊库欣病的金指标 但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义 有限 3 F F D GP E T C T 检查 F F D GP E T C T 检查时正常 垂体位于本底较低的鞍区 正常垂体组织对憎F F D G 的摄取 较低 而垂体腺瘤对 F F D G 的摄取高于周围组织 所以尽 管P E T C T 的空间分辨率有限 2 6m m F F D GP E T C T 仍可能发现C T M R I 难以检出的垂体微腺瘤 因此 在怀疑 库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时 或在术后复发而 C T M R I 很难与术后改变区分时 可选用 F F D GP E T C T 显 像 4 生长抑素受体显像 S R S 生长抑素受体 S S T R 是 位于细胞膜表面的G 蛋白耦联受体 有5 种亚型 分别是 S S T R l S S T R 2 S S T R 3 S S T R 4 S S T R 5 人工合成的生长抑素 类似物 S S A s 如奥曲肽 o c t r e o t i d e 等 性质与S S T 类似 能与分布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的S S T R 特异性结合 而异位分泌A C T H 的神经内分泌肿瘤组织高度表达S S T R 2 将放射性核素标记的奥曲肽引人体内 能与肿瘤细胞表面的 S S T R 2 特异性 高亲和力结合 使异位肿瘤显像 以 T c T O C 为示踪剂的单光子发射计算机断层 S P E C T 显像对于 寻找异位A C T H 综合征的病灶具有一定的价值 但敏感性较 低 仅为4 9 1 1 7 需要与其他影像学检查进行病灶的定位 五 治疗 1 治疗目的 治疗原发病 降低皮质醇水平 缓解临床 症状体征 治疗相关系统的并发症 保护垂体功能 提高生活 质量 2 手术治疗 1 手术入路的选择 库欣病多为微腺瘤 根据肿瘤的大小 质地 生长方式等选择经蝶窦人路或经颅 人路 侵袭性垂体腺瘤常向鞍外 鞍旁生长 传统经蝶窦人 路显露不够充分 近年来神经内镜技术的进步 尤其是成角 镜头的运用 对侵犯海绵窦及鞍旁结构的垂体腺瘤有较好的 显露 提高了肿瘤的切除率 2 手术并发症 垂体前叶 功能减退 术后8 6 一5 3 的患者出现至少一类垂体前叶 激素不足 大多数患者可在术后6 1 8 个月内恢复 尿崩 症 9 一2 3 5 的患者为短暂性 而5 一5 9 为持续 性 8 1 9o 脑脊液漏 术中或术后都可观察到脑脊液漏 发 生于1 3 一3 9 的患者 22 可采取术中脂肪组织修补 或术后腰椎置管引流脑脊液治疗 如果上述治疗无效 则需 要再次行修补手术治疗 脑膜炎多见于合并脑脊液漏的 患者 其发生率为0 8 一3 1 2 0 2 33 血栓 由于库欣病 患者肥胖且高皮质醇血症 容易出现高凝状态导致血栓形 成 0 4 一7 5 的患者发生深静脉血栓或肺栓塞 2 2 甾 3 术后疗效判断 库欣病经蝶窦人路手术早期术后缓解率 为6 5 一9 8 长期随访中肿瘤复发率为2 一3 5 2 63 对于首次治疗未缓解的患者 再次手术能够使3 7 一6 1 的患者达到缓解口 但可能增加脑脊液漏及垂体功能低下 的风险 患者随访0 3 3 7 年后发现7 3 4 出现肿瘤复 发 复发部位常位于原发部位或相邻部位 2 术后1 周内 清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指 标旧 2 目前多数学者认为 血清皮质醇水平低于 1 4 0n m o L L 5 肛g d 1 者为缓解旧 2 4h 的U F C 可作为辅 助评估工具 其低于2 8 5 5n m o L L 1 0 2 0 肛g 2 4h 提示 缓解 2 4hU F C 高于2 7 6n m o L L 1 0 0 斗 2 4h 则提示肿瘤 残存一 4 围手术期糖皮质激素替代 术前 术中不需要 使用糖皮质激素 术后3d 内监测清晨血清皮质醇 如果 血清皮质醇在 2 7 6 n m o l L 1 0I X s d 1 根据患者是否出现 肾上腺皮质功能减退 症状来决定是否补充一 3 复发库欣病的外科处理 术后鞍。