药开发的基本途径与方法.ppt

第二节　新药开发的基本途径与第二节　新药开发的基本途径与方法方法徐文方 教授13131313章章章章 新药设计与开发新药设计与开发新药设计与开发新药设计与开发• •有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作上进行药物化学的研究工作• •新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合发现先导化合物物，二是，二是对先导化合物进行结构优化对先导化合物进行结构优化一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现• •先导化合物先导化合物先导化合物先导化合物是现代新药研究的出发点先导化合物是指有独是现代新药研究的出发点先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物它可能因为活性太小，特结构且具有一定生物活性的化合物它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。

修饰，得到符合治疗要求的新药• •先导化合物大体是通过先导化合物大体是通过四个途径四个途径发现的，即：发现的，即：––从天然产物中得到；从天然产物中得到；––以现有的药物作为新药研究的基础；以现有的药物作为新药研究的基础；––用药理模型筛选新药；用药理模型筛选新药；––根据生理病理机制设计药物根据生理病理机制设计药物1 1、从天然资源得到先导化合物、从天然资源得到先导化合物• •从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果虫有极高的杀灭作用后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5 5倍，且毒倍，且毒性比青蒿素低性比青蒿素低• •从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素– –例如用对例如用对ββ- -内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同ββ- -内酰内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制ββ- -内酰内酰胺酶活性的药物。

胺酶活性的药物– –如近年从土壤链霉菌如近年从土壤链霉菌MC974-A5MC974-A5发酵液中，分离得到苯丁亮氨酸发酵液中，分离得到苯丁亮氨酸抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N N，能增强机体的免疫功能，，能增强机体的免疫功能，其中苯丁亮氨酸已上市，用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗其中苯丁亮氨酸已上市，用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗 2 2、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物• •已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药这可有以下的几种类型这可有以下的几种类型– –(1)(1)由药物副作用发现先导化合物：由药物副作用发现先导化合物：由药物副作用发现先导化合物：由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用例如吩噻嗪类抗精神例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的镇静副作用发展而来的 – –(2)(2)通过药物代谢研究得到先导物：通过药物代谢研究得到先导物：通过药物代谢研究得到先导物：通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。

采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点 ––(3)(3)(3)(3)以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导：：近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物原型药物（（Prototype Drug））随之出现了大量的“Me-too”药物药物Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强 3 3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物• •现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信所控制体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。

患病使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡信使），来帮助机体恢复平衡• •根据对生理病理的了解来研究新药，被称作根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计合理药物设计合理药物设计合理药物设计（（（（Rational Drug DesignRational Drug Design））））通常是针对与该生理活动有关通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物的酶或受体来设计药物 • •于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合物成了药物研究的先导化合物• •例如氟脲嘧啶的研究以例如氟脲嘧啶的研究以DNADNA或或RNARNA合成的核苷酸尿嘧啶作为合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将先导化合物，将5 5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药4 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物• •在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做和筛选，这一方法现叫做组合化学组合化学组合化学组合化学(Combinational Chemistry)(Combinational Chemistry)。

• •组合化学组合化学化合物库化合物库的构建是将一些基本小分子如的构建是将一些基本小分子如氨基酸氨基酸、、核苷核苷酸酸、、单糖单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子此得到大量具有结构多样性的化合物分子传统化学合成传统化学合成……组合化学合成组合化学合成……• •组合化学也被称为组合化学也被称为非合理药物设计非合理药物设计非合理药物设计非合理药物设计(Irrational Drug Design)(Irrational Drug Design)，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过混合物的分离，通过高通量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选(High-Throughput Screening)(High-Throughput Screening)，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构对没，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作所得到的有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。

所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物活性化合物可成为进一步研究的先导化合物• •高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键以影响生命过程高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键以影响生命过程的一些环节的的一些环节的酶酶、、受体受体、、离子通道离子通道作为药物作用的靶标进行分作为药物作用的靶标进行分离，纯化和鉴定，由此建立起离，纯化和鉴定，由此建立起分子分子、、细胞水平细胞水平的高特异性的体的高特异性的体外筛选模型在此基础上加上外筛选模型在此基础上加上自动化操作系统自动化操作系统，即可以实现，即可以实现高高通量、快速、微剂量通量、快速、微剂量的筛选二、先导化合物的优化方法• •在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以较好的药物使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质及具有符合使用的药代动力学性质• •通常用于先导化合物优化的方法有：通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。

等等1 1、采用生物电子等排体进行替换、采用生物电子等排体进行替换• •元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离性质亦相似这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作子或基团，被称作电子等排体电子等排体 外层电子数4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI• •组胺组胺H2H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们的的H2H2受体拮抗作用均比西米替丁强在半合成抗生素中，环受体拮抗作用均比西米替丁强在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的并相互内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的并相互替代也应用的较多替代也应用的较多• •利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法。

对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比物的经典方法对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物先导化合物更优的化合物或药物2 2、前药设计、前药设计 • •药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物母体药物(Parent Drug)(Parent Drug)，修，修饰后得到的化合物为前体药物，简称饰后得到的化合物为前体药物，简称前药前药(Prodrug)(Prodrug)• •概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面––⑴ ⑴ 增加药物的代谢稳定性增加药物的代谢稳定性––⑵ ⑵ 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性––⑶ ⑶ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味消除药物的副作用或毒性以及不适气味––⑷ ⑷ 改变溶解度以适应剂型的需要。

改变溶解度以适应剂型的需要• •如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效将其侧链如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善• •雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂与长雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中成为延效制剂成为延效制剂 • •利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位• •如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来织部位分解，释放出母体药物来。

许多有效的抗癌药物就是根许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺 • •许多药物由于味觉不良而限制其应用例如抗疟药奎宁具有许多药物由于味觉不良而限制其应用例如抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用许多抗生于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用许多抗生素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等3 3、软药设计、软药设计 • •设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。

这类药物被称为物的蓄积毒性这类药物被称为““软药软药””(soft drug)(soft drug)• •阿曲库铵在生理阿曲库铵在生理pHpH和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的ββ位上的强吸电子位上的强吸电子作用，可进行作用，可进行HofmamnHofmamn消除，生成消除，生成N N- -甲基四氢罂粟碱和其它代谢甲基四氢罂粟碱和其它代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了氯筒氯筒箭毒碱类箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用肌肉松弛药的蓄积中毒副作用4 4、定量构效关系研究、定量构效关系研究 • •一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势，而活性变化的有无或趋势，而定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系是用数学函数式来是用数学函数式来表示表示同类药物同类药物结构变化后活性的改变结构变化后活性的改变• •同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等物。

用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得的一系列同类物利用所得的数学函数式可排体进行替换得的一系列同类物利用所得的数学函数式可以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的化合物• •定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：• •在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数据进行计算现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数据进行计算现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数据，可在文献中查到利用这些数据可以推算未合成的化合据，可在文献中查到利用这些数据可以推算未合成的化合物的数据，使之可进行活性预测物的数据，使之可进行活性预测• •利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示：利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示：• •下面例举药物下面例举药物AM715AM715的发现来说明定量构效关系研究在药物的发现来说明定量构效关系研究在药物设计上的应用：设计上的应用：• •19621962年发现了萘啶酸年发现了萘啶酸( (NalidixicNalidixic Acid) Acid)具有制菌作用。

古贺等具有制菌作用古贺等人利用喹啉酮酸为母体，考查人利用喹啉酮酸为母体，考查6, 7, 86, 7, 8位引入取代基对抗菌活性位引入取代基对抗菌活性的影响– –6-6-位取代基：考查位取代基：考查p p、、smsm、、spsp、、F F、、R R、、EsEs、、MRMR等参数，发现等参数，发现EsEs与生物活性有显著的相关性与生物活性有显著的相关性n=8n=8　　R=0.989R=0.989　　S=0.108S=0.108　　EsEs(6)0(6)0=-0.66=-0.66– –8-8-位取代基的位取代基的QSARQSAR关系式：关系式：n=7n=7　　R=0.978R=0.978　　S=0.221S=0.221　　B4(8)0=1.83B4(8)0=1.83– –6 6，，7 7，，8 8位单取代化合物的位单取代化合物的QSARQSAR关系式：关系式：n=25n=25　　R=0.9789R=0.9789　　S=0.205S=0.205– –上式中上式中I I为指示变量，当为指示变量，当7 7位有取代基时位有取代基时I=1I=1上式指出的最适条上式指出的最适条件为：件为：Es(6)=-0.65Es(6)=-0.65　　B4(8)=1.84B4(8)=1.84　　I=1I=1– –即当即当7-7-位有取代基时比没有时的活性要大位有取代基时比没有时的活性要大2020倍。

因此对倍因此对7-7-位取代位取代基进行考查基进行考查n=22n=22　　R=0.94R=0.94　　S=0.24S=0.24– –上式中上式中I I为指示变量，当取代基中有为指示变量，当取代基中有NCONCO结构时结构时I=1I=1，式中的系，式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利最适的数为负值，说明有这种结构对活性不利最适的p p值为值为-1.38-1.38化合物合物AM715AM715中哌嗪基的中哌嗪基的p p值为值为-1.74-1.74，，F F的的EsEs值为值为-0.46-0.46– –对对1-1-位也进行了考查，位也进行了考查，QSARQSAR关系式为：关系式为： n=8n=8　　R=0.955R=0.955　　S=0.126S=0.126　　L(1)0=4.17L(1)0=4.17• •乙基的乙基的L=4.11L=4.11，故为适当的取代基故为适当的取代基• •根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的母核上，根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的母核上，1-1-位为乙基，位为乙基，7-7-位为哌嗪取代，位为哌嗪取代，6-6-位为氟取代位为氟取代的的AM715AM715其lglg（（1/MIC1/MIC）预）预计值为计值为6.386.38，实测值为，实测值为6.636.63。

表明方程有较好的预见性表明方程有较好的预见性AM715AM715现已上市，即为临床常用的现已上市，即为临床常用的诺氟沙星诺氟沙星。