扑炎痛(benorylate)的合成.doc

实验一 扑炎痛的合成扑炎痛又名贝诺酯、解热安、苯 乐来化学名： 2-（乙酰氧基）苯甲酸 4’-（乙酰胺基）苯酯 分子式：C17H15NO5 性状：本品为白色结晶性粉末，无味， mp.175-176`C，不溶于水， 易 溶于热醇中 一、目的要求1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能3. 通过本实验，掌握反应中有害气体的吸收方法二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等扑炎痛化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：OCOCH3COONHCOCH扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮合成路线如下：COOHOCOCH3NCOClOCOCH3SOCl2HClSO2NaOHOHNHCOCH3ONaNHCOCH3+++COClOCOCH3+ONaNHCOCH3OCOCH3COONHCOCH三三、主要实验仪器与试剂 （一）（一）实验仪器圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。

（二）试剂吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息痛、氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性碳四、原料规格及配比原料规格及配比原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比阿司匹林 药用 9g 0.05 1 氯化亚砜 CPbp.78.8℃ 5 ml 0.05 1吡啶 CP 1 滴 扑热息痛 药用 8.6 g 0.57 1.13氢氧化钠 CP 3.3 g 0.078 1.55丙酮 AR bp.56.5℃ 6 ml五、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入吡啶 1 滴，阿司匹林 9 g，氯化亚砜 5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口） 置油浴上慢慢加热至 70℃（约 10~15 min） ，维持油浴温度在 70±2℃反应 70 min，冷却，加入无水丙酮 6 mL，将反应液倾入干燥的 100 mL 滴液漏斗中，混匀，密闭备用。

二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的 150 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛 8.6 g，水 50 mL冰水浴冷至 10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠 3.3 g 加 18 mL 水配成，用滴管滴加） 滴加完毕，在 8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在 20 min 左右滴完） 滴加完毕，调至 pH≥10，控制温度在 8~12℃之间继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率三）精制取粗品 5 g 置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 8 倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定） ，加热回流 30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热） 将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收） ，压干，干燥，测熔点，计算收率四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法2. 核磁共振光谱法注释：1. 本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，有刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。

2. 为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜用量至 6~7mL3．二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴反应用阿司匹林需在 60℃干燥 4 h吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量制得的酰氯不应久置4 ． 扑炎痛制备采用 Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义讨论讨论：：1、在扑炎痛的合成中，调节、在扑炎痛的合成中，调节 PH9-10 的原因是什么？的原因是什么？答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品 的生成，有机反应都会严格要求反应环境2、在制备对乙酰氨基酚钠时，将、在制备对乙酰氨基酚钠时，将 NaOH 加入后，溶液颜色变成了加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。

3、在制备对乙酰氨基酚钠时，将、在制备对乙酰氨基酚钠时，将 NaOH 加入后，溶液颜色变成了加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁4、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min 滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）答; 白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过参考文献1．尤启冬 药物化学实验与指导，2000，2。