最新第14章细胞分化与基因表达调控PPT文档.ppt

14.1 14.1 细胞分化细胞分化 在在个个体体发发育育中中, , 细细胞胞的的后后代代在在形形态态、、结结构构和和功功能能上上发发生生差差异异的的过过程程称称为为细细胞胞分分化化(differentiation)(differentiation)，，其其本本质质是是基基因因选选择择性性表达的结果，即基因表达调控的结果表达的结果，即基因表达调控的结果 细细胞胞分分化化的的关关键键在在于于组组织织特特异异性性基基因因在在时时间间、、空空间间上上的的选选择择性性表表达达，，导导致致特特异异性性蛋蛋白白质的合成质的合成1细细胞胞分分化化2  分化细胞的特点分化细胞的特点分化细胞具有以下四个特点：  个体中所有不同种类的细胞的遗传背景完全一样  分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是由于其拥有不同的蛋白质所致  细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性  虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程, 但是在一定的条件下, 细胞分化又是可逆的3一、细胞分化的基本概念一、细胞分化的基本概念细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果分子杂交技术检测基因及其表达分子杂交技术检测基因及其表达4组织特异性基因与管家基因组织特异性基因与管家基因◆◆管管家家基基因因(house-keeping genes)：： 管管家家基基因因是是指指 所所有有细细胞胞中中均均要要表表达达的的一一类类基基因因，，其其产产物物是是对对维维持持细胞基本生命活动所必需的；细胞基本生命活动所必需的；◆◆组组织织特特异异性性基基因因(tissue-specific genes)，，或或称称奢奢侈侈基基因因(luxury genes)：：是是指指不不同同的的细细胞胞类类型型进进行行特特异异性性表表达达的的基基因因，，其其产产物物赋赋予予各各种种类类型型细细胞胞特特异异的的形形态结构特征与特异的功能态结构特征与特异的功能 ◆◆调调节节基基因因产产物物用用于于调调节节组组织织特特异异性性基基因因的的表表达达，， 起激活或者起阻遏作用起激活或者起阻遏作用5组合调控引发组织特异性基因的表达组合调控引发组织特异性基因的表达组合调控概念：组合调控概念：有限的少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化有限的少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化 生物学作用：生物学作用：借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类型的蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类型的 细细胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成。

以诱发整个器官的形成分化分化启动机制：启动机制： 靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动 6单细胞有机体的细胞分化单细胞有机体的细胞分化●●与多细胞有机体细胞分化的不同之处：与多细胞有机体细胞分化的不同之处： 前者多为适应不同的生活环境，而后者则通前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官 ●●多细胞有机体在其分化程序与调节机制多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面显得更为复杂方面显得更为复杂 7转分化与再生转分化与再生●●一一种种类类型型分分化化的的细细胞胞转转变变成成另另一一种种类类型型的的分分化化细细胞胞现现象象称称转转分化（分化（transdifferentiation） ●●转分化经历去分化（转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化的过程和再分化的过程 ●●生物界普遍存在再生现象（生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指生物体），再生是指生物体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水平、细胞水平、缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水平、细胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。

组织与器官水平及整体水平的再生 ●●不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异8二、二、 影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素细胞的全能性细胞的全能性(totipotency)：：是指细胞经是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性 9植物细胞具有全能植物细胞具有全能性，在适宜的条件性，在适宜的条件下可培育成正常植下可培育成正常植株株10动物细胞的全能性动物细胞的全能性Ø如蛙红细胞核移植后发如蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪育成蝌蚪ØDolly羊的诞生羊的诞生说明高度说明高度分化的哺乳动物体细胞核分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性也具有发育全能性Ø干细胞干细胞(Stem cell)与细胞与细胞发育潜能发育潜能11 干细胞具有以下几个特点:①干细胞本身不是终末分化细胞(即干细胞不是处于分化途径的终端); ②干细胞能无限地分裂;③干细胞分裂产生的子细胞只能在两种途径中选择其一:或保持亲代特征,仍作为干细胞,或不可逆地向终末分化 干细胞可以分为专能干细胞和多能干细胞 ①专能干细胞 ②多能干细胞12影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素胎儿的发育胎儿的发育1314影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素◆◆胞外信号分子对细胞分化的影响胞外信号分子对细胞分化的影响, , 如眼的发生如眼的发生◆◆细胞记忆与决定细胞记忆与决定 果蝇成虫盘果蝇成虫盘( (imaginal disc)◆◆受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响◆◆细胞间的相互作用与位置效应细胞间的相互作用与位置效应◆◆环境对性别决定的影响环境对性别决定的影响◆◆染色质变化与基因重排对细胞分化的影响染色质变化与基因重排对细胞分化的影响15 激素和细胞因子的作用激素和细胞因子的作用 激素对细胞分化的影响可看作是远距离细胞间的相互作用,这种作用出现在发育的晚期,激素引起的反应是按预先决定的分化程序进行的,其作用主要是引起靶细胞进行分化。

例如,激素和某些细胞因子对哺乳动物性别分化的调节 无尾两栖类的幼体发育要经过一变态阶段(metamorphosis),在此阶段中发生的变化有蝌蚪的尾鳍和尾部被吸收,前后肢形成等这些变化与甲状腺分泌的甲状腺素(thyroxine,T4)和三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine,T3)有关系16细胞分化中的核质关系细胞分化中的核质关系细胞决定细胞决定(cell determination)(cell determination) 细胞决定是指细胞在发生可识别的形态变化之前,就已受到约束而向着特定方向分化,这时细胞内部已发生变化,确定了未来的发育命运,这就是决定  胚胎细胞分化的潜能与决定胚胎细胞分化的潜能与决定 细胞决定可看作分化潜能逐渐限制的过程,决定先于分化17卵细卵细胞与胞与体细体细胞的胞的比较比较18细胞决定细胞决定  卵细胞质决定子在细胞决定中的作用卵细胞质决定子在细胞决定中的作用 从从受受精精卵卵第第一一次次卵卵裂裂开开始始, ,细细胞胞核核就就受受到到内内环环境境( (即即不不同同的的卵卵细细胞胞质质) )的的影影响响。

这这些些特特殊殊细细胞胞质质组组分分称称为为细细胞胞质质决决定定子子(cytoplasmic (cytoplasmic determinants)determinants)决决定定子子支支配配着着细细胞胞分分化化的的途途径径受受精精卵卵在在数数次次卵卵裂裂中中, ,决决定定子子一一次次次次地地被被重重新新改改组组、、分分配配卵卵裂裂后后, ,决决定定子子的的位位置置固固定定下下来来, ,并并分配到不同的细胞中分配到不同的细胞中, ,子细胞便产生差别子细胞便产生差别19细胞决定细胞决定  性细胞决定子性细胞决定子 果果蝇蝇卵卵在在受受精精后后的的2 2小小时时内内只只进进行行核核分分裂裂, , 细细胞胞质质不不分分裂裂, ,形形成成合合胞胞体体胚胚胎胎随随后后核核向向卵卵边边缘缘迁迁移移, ,细细胞胞的的分分化化命命运运决决定定于于核核迁迁入入不不同同的的细细胞胞质质区区域域迁迁入入卵卵后后端端极极质质中中的的形形成成极极细细胞胞, ,最后分化为生殖细胞最后分化为生殖细胞 极极质质中中含含有有膜膜包包裹裹的的颗颗粒粒装装物物质质, ,称称为为极极粒粒(polar (polar ganule)ganule)。

当当核核进进入入极极质质后后, ,极极粒粒围围绕绕在在核核周周围围, ,诱诱导导极极细细胞胞分分化化为为生生殖殖细细胞胞因因此此, , 生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质20性细胞决定性细胞决定21细胞决定细胞决定  体细胞决定子体细胞决定子 体体细细胞胞的的分分化化方方向向同同样样受受细细胞胞质质的的决决定定果果蝇蝇幼幼虫虫从从前前到到后后分分布布着着若若干干未未分分化化的的成成虫虫盘盘, ,前前部部胚胚盘盘和和后后部部胚胚盘盘分分别别发发育育为为成成虫虫的的前前部部( (头头、、胸胸和和前前腹腹部部) )和和后后腹部结构腹部结构22果蝇的体果蝇的体细胞决定细胞决定23卵细胞质的母体效应卵细胞质的母体效应  母体效应母体效应( maternal-effect)( maternal-effect) 卵母细胞中贮存的mRNA和蛋白质的分布是不均匀的,各种mRNA在细胞中都有定位分布,并随卵裂进入不同的子细胞中24卵细胞中的母体信息卵细胞中的母体信息25细胞分化中的核质关系细胞分化中的核质关系  细胞质对细胞核的作用细胞质对细胞核的作用  当鸡的红细胞与培养的人Hela细胞(去分化的癌细胞)融合后,核的体积增大20倍,染色质松散,出现RNA和DNA合成,鸡红细胞核的重新激活是由于Hela细胞的细胞质调节的结果；  将培养的爪蟾肾细胞核注入蝾螈的卵母细胞内,分析蛋白质合成情况发现,原来在肾细胞中表达的基因,这时不表达,而原来不表达的基因, 这时却被激活。

26蛙蛙的的核核移移植植实实验验27细胞的相互作用对分化的影响细胞的相互作用对分化的影响细胞分化中的诱导与抑制细胞分化中的诱导与抑制  胚胎诱导胚胎诱导(embryonic induction) 动物在一定的胚胎发育时期,一部分细胞影响相邻细胞使其向一定方向分化的作用称为胚胎诱导,或称为分化诱导能对其他细胞的分化起诱导作用的细胞称为诱导者或组织者2814.2 癌细胞癌细胞癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病动物癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞瘤细胞(tumor cell)具有转移能力的肿瘤称为具有转移能力的肿瘤称为恶恶性肿瘤性肿瘤（（malignancy）单一细胞癌变就会形成）单一细胞癌变就会形成癌症29一．癌细胞的基本特征．癌细胞的基本特征◆◆细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力◆◆具有扩散性具有扩散性 ·恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞（（癌癌细细胞胞））的的细细胞胞间间粘粘着着性性下下降降，，具具有有侵侵润性和和扩散性，这是癌细胞的基本特征润性和和扩散性，这是癌细胞的基本特征 ·在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许 多原组织细胞的结构和功能多原组织细胞的结构和功能◆◆细胞间相互作用改变细胞间相互作用改变◆◆蛋白表达谱系或蛋白活性改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变◆◆ mRNA转录谱系的改变转录谱系的改变 ◆◆染色体非整倍性染色体非整倍性30扩散性：扩散性：染色体非染色体非整倍性整倍性31体外培养的恶性转化细胞的特征体外培养的恶性转化细胞的特征 ◆◆恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能 ◆◆在体外培养时贴壁性下降在体外培养时贴壁性下降◆◆失去接触抑制失去接触抑制◆◆培养时培养时对血清依赖性降低对血清依赖性降低◆◆当当将将恶恶性性转转化化细细胞胞注注入入易易感感动动物物体体内内，，往往往往会会形形成肿瘤成肿瘤32体外培体外培养的恶养的恶性转化性转化细胞细胞33二、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果二、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果癌癌症症主主要要是是体体细细胞胞突突变变产产生生的的遗遗传传病病，，涉涉及及到到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。

两大类与细胞增殖相关的基因的突变●●促促进进细细胞胞增增殖殖相相关关基基因因突突变变：：原原癌癌基基因因(proto-oncogene)突变形成癌基因突变形成癌基因(oncogene)●●抑抑制制细细胞胞增增殖殖相相关关基基因因突突变变：：肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因(tumor-suppressor gene)，抑癌基因，抑癌基因●●细细胞胞癌癌变变是是基基因因突突变变累累积积和和自自然然选选择择的的结结果果，，所以患者多为年长者所以患者多为年长者●●原原癌癌基基因因与与肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因产产物物协协调调作作用用，，避避免免细胞癌变细胞癌变34原癌基因：原癌基因：存在于细胞基因组存在于细胞基因组中中(c-onc)，编码，编码多种类型的蛋白质多种类型的蛋白质原癌基因功能获得原癌基因功能获得性突变性突变(显性突变显性突变)，其产物量增加或，其产物量增加或活性升高，促进细活性升高，促进细胞癌变胞癌变35抑癌基因：抑癌基因：◆◆这这类类基基因因编编码码的的蛋蛋白白抑抑制制细细胞胞增增殖殖，，使使细细胞胞停停留于检验点留于检验点◆◆发生功能丧失性突变发生功能丧失性突变(隐性突变隐性突变) ◆◆Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成。

基因突变导致视网膜母细胞瘤形成 ◆◆P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡基因突变将导致细胞癌变或凋亡36抑癌基因的功能抑癌基因的功能丧失性突变丧失性突变----阴性突变阴性突变37P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡基因突变将导致细胞癌变或凋亡38三、致癌因素三、致癌因素●●多种理化因子致癌多种理化因子致癌●● DNA肿瘤病毒与肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒致癌肿瘤病毒致癌 3940四、癌症能治疗吗？四、癌症能治疗吗？●●传统思路是手术、放疗、化疗传统思路是手术、放疗、化疗●●癌症治疗新方案癌症治疗新方案 ◆◆免疫治疗免疫治疗(Immunotherapy) ◆◆基因治疗基因治疗(Gene therapy) ◆◆抑制癌症促进蛋白的活性抑制癌症促进蛋白的活性 ◆◆抑制肿瘤血管形成抑制肿瘤血管形成41424314.3 14.3 真核细胞基因表达的调控真核细胞基因表达的调控看家基因看家基因(House-keeping gene) 组织特异性组织特异性(Tissue-specific gene)表达基因或称为奢侈基因(luxyry gene) 细胞分化主要是奢侈基因中某种细胞分化主要是奢侈基因中某种( (或某些或某些) )特特定基因的选择性表达的结果。

定基因的选择性表达的结果44基基因因的的选选择择性性表表达达45基因表达的调控基因表达的调控◆◆真核细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在真核细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在三个彼此相对独立的水平上：三个彼此相对独立的水平上：●●转录水平的调控转录水平的调控●●加工水平的调控加工水平的调控●●翻译水平的调控翻译水平的调控 46一．转录水平的调控一．转录水平的调控◆◆真核细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在真核细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在三个彼此相对独立的水平上：三个彼此相对独立的水平上：●●转录水平的调控转录水平的调控●●加工水平的调控加工水平的调控●●翻译水平的调控翻译水平的调控 47Ø 转录激活转录激活 ◆ ◆基因转录水平的控制错综复杂，受多种因素影响基因转录水平的控制错综复杂，受多种因素影响 ◆TATA ◆TATA盒、盒、CAATCAAT盒和盒和GCGC盒，盒，TATATATA盒决定转录起始的盒决定转录起始的 位点，位点，CAATCAAT盒和盒和GCGC盒决定盒决定RNARNA聚合酶转录基因的效聚合酶转录基因的效 率。

率 ◆◆转录因子结构转录因子结构◆◆转录因子与转录因子与DNADNA序列相互作用最常见的几种结构模式序列相互作用最常见的几种结构模式48启动子元件的位置启动子元件的位置49转录因子结构转录因子结构50转录因子与转录因子与DNADNA序列相互作用最常见的几种结构模式序列相互作用最常见的几种结构模式51转录激活机制的模型转录激活机制的模型52Ø 基因表达阻遏基因表达阻遏◆DNA◆DNA甲甲基基化化（（DNA DNA methylationmethylation））与与基基因因表达阻遏有关表达阻遏有关 ◆◆基因组印记（基因组印记（genomic imprintinggenomic imprinting）） 是说明甲基化作用在基因表达中具有是说明甲基化作用在基因表达中具有 重要意义的最好例证，也是哺乳动物重要意义的最好例证，也是哺乳动物 所特有的现象所特有的现象53甲基甲基化作化作用与用与基因基因活性活性调节调节54二、转录后调控转录后调控 转录后调控包括转录后加工、降解调节 简简单单的的转转录录本本的的加加工工: :这种转录本的加工主要是切除内含子。

内含子的切除按“GT-AG”规则,即内含子的切除总是在5'端以GT开始, 在3'端以AG结束 复复杂杂的的转转录录本本的的加加工工∶∶这种加工的hnRNA属于基因全长转录,经不同剪接产生不同的成熟mRNA,表达不同的产物55转录后加工的调节转录后加工的调节56  翻译水平的调控翻译水平的调控 细胞质中进行的转译水平的调控包括: mRNA稳定性的控制、差别翻译译、翻译起始的控制、下游区的控制等 铁蛋白的翻译是细胞在mRNA水平控制基因表达的一个很好的例子铁蛋白在细胞内的作用是螯合细胞质中的游离铁原子，保护细胞免受游离金属的毒性铁蛋白的翻译受细胞内游离铁的浓度调节的，铁离子的浓度影响一种阻遏蛋白的活性57铁蛋铁蛋白的白的翻译翻译调控调控58  翻译后加工的控制翻译后加工的控制 在在真真核核生生物物中中许许多多激激素素的的合合成成都都是是以以一一个个共共同同的的前前体体合合成成的的，，称称为为聚聚蛋蛋白白，，然然后后切切割割成成不不同同的的蛋蛋白白质质但但是是在在不不同同的的组组织织中中，，切切割割的的方方式式是是不不同同的的，，因因此此相相同同的的基基因因在在不不同同的的组组织织中中合合成成不不同同的的激激素素蛋蛋白白。

例例如如多多肽肽蛋蛋白白阿阿黑黑皮皮素素原原(POMC)(POMC)的合成就是一例的合成就是一例59翻翻译译后后加加工工控控制制60  其它表达调控方式其它表达调控方式 包括∶mRNA运输的控制、mRNA降解的控制等。