GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展课件.ppt

GISTGIST分子靶向药物治疗疗效分子靶向药物治疗疗效 评估的重要性及其进评估的重要性及其进展展GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展主要内容主要内容n概述概述n传统的传统的RECISTRECIST标准标准nFDG-PETFDG-PET扫描扫描nChoiChoi标准及其优越性标准及其优越性n总结总结GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展概述概述n胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal (Gastrointestinal stromal tumors,GIST) tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠间质干细胞是一组独立起源于胃肠间质干细胞的肿瘤，主要是由于的肿瘤，主要是由于c-kitc-kit癌基因突变导致癌基因突变导致KITKIT酪酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的 n手术是手术是GISTGIST的首要治疗手段，但是术后有高达的首要治疗手段，但是术后有高达85%85%的患者出现复发、转移；而复发转移性的患者出现复发、转移；而复发转移性GISTGIST对化对化疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手。

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展概述概述n甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（STI571STI571，格列卫）是第一个肿，格列卫）是第一个肿瘤分子靶向治疗（瘤分子靶向治疗（MTTMTT）领域的信号传导抑制剂，）领域的信号传导抑制剂，也是迄今为止经过也是迄今为止经过5 5年以上的随访证实了安全性和年以上的随访证实了安全性和有效性的酪氨酸激酶抑制剂有效性的酪氨酸激酶抑制剂n选择性抑制选择性抑制KITKIT和和PDGFRPDGFR突变导致的酪氨酸激酶异突变导致的酪氨酸激酶异常活动，有效地抑制肿瘤细胞生长伊马替尼的常活动，有效地抑制肿瘤细胞生长伊马替尼的出现，将晚期出现，将晚期GISTGIST患者的患者的MSTMST由由1919个月延长至个月延长至5757个个月，月，CBRCBR高达高达84%84%，从而开创了，从而开创了GISTGIST乃至整个恶性乃至整个恶性肿瘤治疗的新纪元肿瘤治疗的新纪元 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展概述概述n在恶性肿瘤的综合治疗中，除了手术和放疗之外，在恶性肿瘤的综合治疗中，除了手术和放疗之外，药物治疗是非常重要的组成部分，统称为药物治疗是非常重要的组成部分，统称为“三架三架马车马车”。

n在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中，建在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中，建立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的评价体系（包括观察指标、手段和标准等）特别评价体系（包括观察指标、手段和标准等）特别重要 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展概述概述n19811981年，年，WHOWHO组织制订了实体瘤近期客观疗效的评组织制订了实体瘤近期客观疗效的评价标准，即价标准，即WHO (SWOG,UICC)WHO (SWOG,UICC)标准，主要是根据肿标准，主要是根据肿瘤的大小（肿瘤双径的乘积）来作为疗效判断的依瘤的大小（肿瘤双径的乘积）来作为疗效判断的依据，当时获得多国学者的认可并纷纷采用据，当时获得多国学者的认可并纷纷采用n然而，然而，WHOWHO标准在使用中存在很大差异，不同研究标准在使用中存在很大差异，不同研究的结果之间常常没有可比性的结果之间常常没有可比性GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展RECISTRECIST标准标准n19941994年，欧美的肿瘤研究组织（年，欧美的肿瘤研究组织（EORTCEORTC、美国、美国NCINCI和加拿大和加拿大NCINCI）共同成立了专门的工作组，对）共同成立了专门的工作组，对WHOWHO标准进行修订；标准进行修订；n19991999年年ASCOASCO年会上，公布了经过讨论取得共识的年会上，公布了经过讨论取得共识的RECISTRECIST标准（标准（Response Evalua-tion Criteria Response Evalua-tion Criteria in Solid Tumorsin Solid Tumors），且发表于），且发表于20002000年年2 2月月Journal Journal of the National Cancer Instituteof the National Cancer Institute。

目前，已目前，已在临床研究和实际工作中广泛应用在临床研究和实际工作中广泛应用GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展RECISTRECIST标准标准nRECISTRECIST标准仍然坚持以肿瘤缩小为疗效判断标准标准仍然坚持以肿瘤缩小为疗效判断标准的基本原则，但是简化了肿瘤大小的测量方法，的基本原则，但是简化了肿瘤大小的测量方法，只测量肿瘤的最长径，用病灶最长径之和（肿瘤只测量肿瘤的最长径，用病灶最长径之和（肿瘤单径的和）来代替二维测量和径线乘积单径的和）来代替二维测量和径线乘积n当时，当时，RECISTRECIST标准的可行性和准确性在对标准的可行性和准确性在对40004000多多例例GISTGIST肿瘤患者的疗效评估中得到了验证肿瘤患者的疗效评估中得到了验证GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展RECISTRECIST标准标准n主要定义：主要定义： 1 1））. .完全缓解（完全缓解（CRCR）是指肿瘤完全消失，在）是指肿瘤完全消失，在4 4周后周后得到确证；得到确证； 2 2））. .部分缓解（部分缓解（PRPR）是指肿瘤缩小）是指肿瘤缩小≥≥30%30%，在，在4 4周后周后得到确证；得到确证； 3 3））. .疾病稳定（疾病稳定（SDSD）是指没有达到）是指没有达到PRPR或或PDPD标准；标准； 4 4））. .疾病进展（疾病进展（PDPD）则指肿瘤增大）则指肿瘤增大≥≥20 %20 %，在此之，在此之前没有前没有CRCR、、PRPR或或SDSD的证据。

的证据GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 依据肿瘤体积为标准的评估方法依据肿瘤体积为标准的评估方法 ——WHOWHO和和RECISTRECIST标准比较标准比较WHO1RECIST2靶病灶根据面积测量，所测量的靶病灶根据面积测量，所测量的2 2个长个长径要求径要求≥≥2cm2cm靶病灶根据最长径单径测量靶病灶根据最长径单径测量靶病灶的最小测量体积，要求大于靶病灶的最小测量体积，要求大于2 2倍倍CTCT扫描层厚扫描层厚部分缓解判定：所有可测量病灶最长部分缓解判定：所有可测量病灶最长径乘积之和比基线降低径乘积之和比基线降低≥≥50%50%，，4 4周后周后需要进行疗效确认需要进行疗效确认部分缓解：所有靶病灶最长径之和比部分缓解：所有靶病灶最长径之和比基线降低基线降低≥≥30%30%，，4 4周后需要进行疗效周后需要进行疗效确认确认疾病进展：所有可测量病灶最长径乘疾病进展：所有可测量病灶最长径乘积之和比最小值增加积之和比最小值增加50%50%或者超过或者超过10cm10cm2 2 2 2或者已消失的病灶再次出现，出现任或者已消失的病灶再次出现，出现任何新病灶，或者由于疾病恶化而不能何新病灶，或者由于疾病恶化而不能复诊复诊疾病进展：疾病进展：所有靶病灶最长径之和所有靶病灶最长径之和比比肿瘤最小时增加肿瘤最小时增加≥≥20% 20% ，或出现新发，或出现新发病变病变1.Green S et al. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. 2.TherasseP et al. J Nat Cancer Inst.2000;92:205-216. GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性nMTTMTT药物是细胞的稳定药，不同于传统的细胞毒药药物是细胞的稳定药，不同于传统的细胞毒药物，不是以杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以肿瘤物，不是以杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子作为靶点，特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、作为靶点，特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时对正常细胞的影响相对转移或诱导其凋亡，同时对正常细胞的影响相对比较小。

比较小n肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时地反映肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时地反映MTTMTT后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢状态或者活性的改变状态或者活性的改变 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性伊马替尼疗效的准确评估具有重要的临床意义伊马替尼疗效的准确评估具有重要的临床意义 ———— 了解伊马替尼的效果，避免盲目治疗；了解伊马替尼的效果，避免盲目治疗； ———— 在伊马替尼中断后，肿瘤会迅速进展在伊马替尼中断后，肿瘤会迅速进展 GISTGIST药物治疗后，肿瘤体积的变化往往滞后；药物治疗后，肿瘤体积的变化往往滞后； 由于肿瘤坏死液化，治疗早期可能会表现为体积由于肿瘤坏死液化，治疗早期可能会表现为体积增加，判断疗效时没有注意肿瘤密度的变化增加，判断疗效时没有注意肿瘤密度的变化; ; 由于敏感性低，临床判断有效的患者比例由于敏感性低，临床判断有效的患者比例（（CR+PR %CR+PR %）可能低于实际发生的比例）可能低于实际发生的比例; ; 局部进展局部进展的患者，可能不一定伴有体积的变化。

的患者，可能不一定伴有体积的变化GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n随着伊马替尼等治疗和研究的不断深入，随着伊马替尼等治疗和研究的不断深入，人们发现以肿瘤形态为基础的人们发现以肿瘤形态为基础的RECISTRECIST标准标准存在明显的局限性，往往明显地低估了存在明显的局限性，往往明显地低估了GISTGIST患者接受伊马替尼治疗后真正的临床患者接受伊马替尼治疗后真正的临床获益，不能准确而全面地反映患者的生活获益，不能准确而全面地反映患者的生活质量和生存状态质量和生存状态GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n在早年有关在早年有关GISTGIST的的B2222B2222等研究中，对于等研究中，对于疗效判定就是直接采用疗效判定就是直接采用RECISTRECIST标准，即完标准，即完全是根据肿瘤大小来评估伊马替尼的治疗全是根据肿瘤大小来评估伊马替尼的治疗反应n由于由于RECISTRECIST标准的敏感性低，判断伊马替标准的敏感性低，判断伊马替尼有效的患者比例（尼有效的患者比例（CR+PRCR+PR）可能低于实）可能低于实际；所以获得际；所以获得“SDSD”患者的生存获益与患者的生存获益与PRPR患者类似。

患者类似 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展21. Blanke C et al. Presented at: 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 7.2. Byrd DM et al. J Clin Oncol. 2007;25(18S):558s. Abstract 10054.1B2222 IIB2222 II期试验：应用期试验：应用RECISTRECIST标准判断标准判断伊马替尼疗效伊马替尼疗效GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展B2222 IIB2222 II期试验：期试验：Kaplan-MeierKaplan-Meier生存曲线生存曲线 SD（（n=23)中位未获得中位未获得PR（（n=98)中位中位248周周PD (n=17)中位中位36周周of CD. CI：：confidence interval 可信区间；可信区间；LL：：lower limit 低限；低限；N/A: not available 无效的；无效的；UL：：upper limit 高限高限Adapted with permission Blanke MD .Poster presented at:42nd Annual Meeting of ASCO June 2-6.2006危险患者数目危险患者数目中位持续时中位持续时间间95%CI95%CI最佳缓解最佳缓解周周0 040408080下限下限上限上限PRPR989897979292248248周周226226未达到未达到SDSD232322222020未达到未达到149149未达到未达到PDPD17177 74 43636周周15155656百分比百分比总生存期总生存期GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n伊伊马马替替尼尼治治疗疗GISTGIST，，早早期期体体积积变变化化小小，，而而内内部部组组织织成分变化大，比如出血、坏死、囊变和钙化等；成分变化大，比如出血、坏死、囊变和钙化等；n由由于于肿肿瘤瘤内内出出血血和和囊囊变变等等因因素素，，可可能能导导致致某某些些有有效效病例在治疗早期，肿瘤的体积不减反而增大；病例在治疗早期，肿瘤的体积不减反而增大；n治治疗疗过过程程中中，，瘤瘤灶灶同同时时会会发发生生体体积积、、密密度度、、肿肿瘤瘤内内结节及肿瘤血管的明显变化；结节及肿瘤血管的明显变化；nCTCT扫扫描描和和根根据据RECISTRECIST评评价价中中肿肿瘤瘤小小的的体体积积变变化化有有可可能在能在GISTGIST的疗效方面发挥重要作用。

的疗效方面发挥重要作用GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展GISTGIST的囊性变的囊性变nDesai J和和Chen等等学者发现，在伊马替尼治疗学者发现，在伊马替尼治疗GISTGIST的过程中，囊性变是肿瘤对治疗反应的一个的过程中，囊性变是肿瘤对治疗反应的一个特征，因此提出了利用特征，因此提出了利用RECISTRECIST的标准结合的标准结合CTCT表现表现出的囊性变来评价治疗的反应出的囊性变来评价治疗的反应n因此，将因此，将CTCT表现的模式分为表现的模式分为5 5 种：局部进展种：局部进展（（FPFP），广义上的进展（），广义上的进展（GPGP），广义上的囊性改），广义上的囊性改变（变（GCGC），新的囊性病灶（），新的囊性病灶（NCNC）和新的实体病灶）和新的实体病灶（（NSNS） GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展GISTGIST的囊性变的囊性变n定义：定义： FPFP：单一病灶的进展，达到：单一病灶的进展，达到RECISTRECIST规定的规定的PDPD标准或标准或瘤内出现新的结节；瘤内出现新的结节； GPGP：：2 2个或更多瘤块达到个或更多瘤块达到PDPD；； NSNS：出现一个或多个新病灶，其中有一个强化的病：出现一个或多个新病灶，其中有一个强化的病灶，有或无囊性成分。

灶，有或无囊性成分 GCGC：为在：为在2 2个或更多瘤块中出现囊性变；个或更多瘤块中出现囊性变； NCNC：出现一个或多个相对低密度的新病灶，没有任：出现一个或多个相对低密度的新病灶，没有任何强化的成分何强化的成分 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展GISTGIST的囊性变的囊性变nDesai J等等研究回顾性分析了研究回顾性分析了1717例例GISTGIST，采用伊马，采用伊马替尼治疗替尼治疗, ,随访随访1111个月个月. .如根据如根据RECISTRECIST标准，标准，8 8例无例无反应（反应（PDPD），），9 9例有反应（例有反应（CRCR、、PRPR和和SDSD））; ;而在而在CTCT表表现上，现上，9 9例有反应的患者中例有反应的患者中5 5例例GCGC，，1 1例例NCNC，，3 3例无任例无任何变化8 8例例PDPD的患者分别表现为的患者分别表现为GPGP、、FPFP和和NSNSGC/NCGC/NC和和CR/PR/SDCR/PR/SD的总生存时间优于的总生存时间优于GPGP患者（患者（P P = = 0.02710.0271）n尽管上述研究在尽管上述研究在RECISTRECIST评估的基础上，更多地关注评估的基础上，更多地关注到肿瘤内部的变化对于疗效评估的重要性，但其本到肿瘤内部的变化对于疗效评估的重要性，但其本身不是一个量化的标准，并不能进行准确、客观和身不是一个量化的标准，并不能进行准确、客观和方便的评估。

方便的评估GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展新问题新问题n今天，分子靶向治疗方兴未艾、发展迅速今天，分子靶向治疗方兴未艾、发展迅速, ,，除了，除了对于对于GISTGIST陆续有舒尼替尼（陆续有舒尼替尼（SutentSutent）、）、CCI-779CCI-779等等新药不断问世，在其他许多肿瘤治疗领域也已经新药不断问世，在其他许多肿瘤治疗领域也已经带来了巨大的进步，应用日益广泛带来了巨大的进步，应用日益广泛n迫切需要在分子靶向治疗的研究和实践中探索建迫切需要在分子靶向治疗的研究和实践中探索建立一个能够客观、准确和比较全面地反映对肿瘤立一个能够客观、准确和比较全面地反映对肿瘤治疗效果的新的临床评估标准治疗效果的新的临床评估标准 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET扫描扫描n[ [1818F]-F]-氟脱氧葡萄糖氟脱氧葡萄糖- -正电子发射断层扫描（正电子发射断层扫描（1818F F FDG-PETFDG-PET）是以检测肿瘤组织的代谢改变为基础，）是以检测肿瘤组织的代谢改变为基础，利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显像的新技术手段。

像的新技术手段n目前认为，目前认为， 1818FDG-PETFDG-PET是评估肿瘤疗效最为敏感的是评估肿瘤疗效最为敏感的方法之一方法之一GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET扫描扫描nGISTGIST患者在患者在1818FDG-PETFDG-PET上对伊马替尼的反应表现为上对伊马替尼的反应表现为葡萄糖代谢的明显降低，这种降低通常发生在治葡萄糖代谢的明显降低，这种降低通常发生在治疗后疗后1 1个月，但是最早也可以在接受治疗后的个月，但是最早也可以在接受治疗后的2424小时，甚至小时，甚至2 2个小时就有体现个小时就有体现n伊马替尼治疗疗效良好的伊马替尼治疗疗效良好的GISTGIST患者，患者，1818FDG-PETFDG-PET扫扫描描SUVmaxSUVmax的绝对值通常下降至的绝对值通常下降至2.52.5以下，平均下以下，平均下降幅度超过降幅度超过90%90%GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET扫描扫描nGayed Gayed 等同时采用等同时采用FDG-PETFDG-PET和和CTCT对对4949例复发或转例复发或转移性移性GISTGIST患者在接受伊马替尼治疗患者在接受伊马替尼治疗2 2个月后进行个月后进行疗效评估：疗效评估：n结果：结果：71.4%71.4%的患者中的患者中PETPET与与CTCT显示了一致性，显示了一致性，57.1%57.1%有反应和有反应和14.3%14.3%的患者显示缺乏疗效；仅在的患者显示缺乏疗效；仅在28.4%28.4%的患者中的患者中PETPET和和CTCT评估产生了分歧。

进一步评估产生了分歧进一步的随访发现，的随访发现，PETPET在在22.5%22.5%的患者中比的患者中比CTCT更能准确更能准确地早期判断患者对治疗的反应；同时，研究也比地早期判断患者对治疗的反应；同时，研究也比较了较了PETPET、、CTCT与临床表现的一致性的关系，与临床表现的一致性的关系， GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展EORTCEORTC的的PETPET标准标准nEORTCEORTC指南规定的指南规定的1818FDG-PETFDG-PET作为反应的生物标记物作为反应的生物标记物的标准是：的标准是： 1 1）完全代谢反应（）完全代谢反应（CMRCMR）：所有病灶的）：所有病灶的SUVs SUVs 降低降低到周围组织的正常值以下到周围组织的正常值以下 2 2）部分代谢反应（）部分代谢反应（PMRPMR）：）：SUVmaxSUVmax降低降低25%25%稳定表现为表现为SUVSUV值在初值的值在初值的±25%±25%以内 3 3）进展：靶病灶的）进展：靶病灶的SUVSUV值增加超过值增加超过25%25%，最长径，最长径1818FDGFDG摄取超过摄取超过20%20%或有新病灶产生。

或有新病灶产生 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感PETPET疗效判定疗效判定患者（患者（n n））CTCT疗效判定疗效判定* *部分缓解部分缓解稳定稳定进展进展完全缓解完全缓解11119 92 2部分缓解部分缓解2 21 11 1稳定稳定2 21 11 1进展进展6 66 6* EORTC的的 PET评价标准（评价标准（PR定义为所有病灶的定义为所有病灶的SUV值大于值大于25%））Stroobants S. et al. Eur J Cancer 39 (2003) 2012–2020GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感n研究已经表明，研究已经表明，1818FDG-PETFDG-PET检测对判定伊马替尼治检测对判定伊马替尼治疗转移性疗转移性GISTGIST的早期疗效具有高度的敏感性，且的早期疗效具有高度的敏感性，且与与GISTGIST患者的远期疗效明显相关患者的远期疗效明显相关n1818FDG-PETFDG-PET既可早期发现既可早期发现1010％～％～15%15%的对伊马替尼的对伊马替尼治疗无效的患者，以避免继续无效治疗的高昂费治疗无效的患者，以避免继续无效治疗的高昂费用；又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来用；又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来“论英雄论英雄”，低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致不，低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致不当停药。

当停药GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感n与与1818FDG-PETFDG-PET相比，相比，CTCT检查在评估伊马替尼的疗效检查在评估伊马替尼的疗效上则存在明显的缺点，其原因是治疗后肿瘤体积上则存在明显的缺点，其原因是治疗后肿瘤体积的变化往往滞后，常需数周或数月才能够在的变化往往滞后，常需数周或数月才能够在CTCT上上反映出来，通常反映出来，通常FDG-PETFDG-PET至少要比至少要比CTCT提早提早8 8周发现周发现治疗起效治疗起效n同时，同时，CTCT也会经常遇到不易判断的问题也会经常遇到不易判断的问题 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感nJoensuuJoensuu等观察到一些等观察到一些GISTGIST肝转移的患者在治疗过肝转移的患者在治疗过程中肝脏出现新的病灶，如果根据传统的评价标程中肝脏出现新的病灶，如果根据传统的评价标准，疗效评价应为进展然而这些患者有可能是准，疗效评价应为进展然而这些患者有可能是对治疗有反应，这些病灶有可能在治疗前表现为对治疗有反应，这些病灶有可能在治疗前表现为与周围肝组织等密度，对此与周围肝组织等密度，对此CTCT不容易辨别。

当继不容易辨别当继续伊马替尼治疗显效的时候，这些肿瘤的密度就续伊马替尼治疗显效的时候，这些肿瘤的密度就有了改变，变成囊性化，因此更容易辨认有了改变，变成囊性化，因此更容易辨认GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展5555岁男性，岁男性，GISTGIST，腹腔多发转移，腹腔多发转移5555岁男性，岁男性，GISTGIST，腹腔多发转移，腹腔多发转移A A：治疗前，：治疗前，FDG-PETFDG-PET扫描扫描SUV max SUV max 为为 9.599.59B B：单剂：单剂400mg400mg格列卫治疗后格列卫治疗后2424小时小时FDG-PETFDG-PET扫描扫描 ( (大约基大约基线扫描后线扫描后4848小小时时) )，，SUVmaxSUVmax值值降至降至 2.472.47 Clinical Nuclear Medicine. 2008;33(3):213-214.GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展(A)(A) CT CT扫描显示，胃小弯侧原发肿瘤灶（箭头），原误诊为肠袢；扫描显示，胃小弯侧原发肿瘤灶（箭头），原误诊为肠袢；(B) PET(B) PET检查发现，胃小弯侧病灶局部糖代谢增强，认为是左肝叶转移灶；检查发现，胃小弯侧病灶局部糖代谢增强，认为是左肝叶转移灶；(C) (C) 最终由最终由PET/CTPET/CT证实诊断，之后获得病理活检确认。

证实诊断，之后获得病理活检确认 Antoch G et al. J Nucl Med 45:357-365, 2004 4949岁岁 GISTGIST肝脏转移，原发灶未肝脏转移，原发灶未明明GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET扫描的缺点扫描的缺点n尽管尽管FDG-PETFDG-PET在肿瘤评估中具有诸多的优越性，但也在肿瘤评估中具有诸多的优越性，但也有其局限性，需要特殊设备，检查费用昂贵，在许有其局限性，需要特殊设备，检查费用昂贵，在许多国家和地区还不能作为常规检查同时，值得注多国家和地区还不能作为常规检查同时，值得注意的是意的是临床上有临床上有20%20%的的GISTGIST患者在治疗前肿瘤病灶的患者在治疗前肿瘤病灶的葡萄糖摄取水平不可测量，呈低水平葡萄糖摄取水平不可测量，呈低水平n一项研究显示，在一项研究显示，在GISTGIST的的173173个病灶中有个病灶中有3636个病灶个病灶（（21%21%），直径在），直径在1.01.0到到4.7cm4.7cm之间，在治疗前显示不之间，在治疗前显示不出葡萄糖的摄取；而在这出葡萄糖的摄取；而在这3636个病灶中有个病灶中有1717个病灶个病灶(47%)(47%)的直径的直径>2cm>2cm。

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展5656岁，男性，新诊断空肠岁，男性，新诊断空肠GISTGIST伴有肝脏和腹膜转移：伴有肝脏和腹膜转移：A, A, 治疗前治疗前 CTCT显示多发弥漫性转移显示多发弥漫性转移 ( (箭头箭头) )和边缘增强的病灶和边缘增强的病灶 ( (箭头箭头) )；；B, 3B, 3天后，天后，FDG PETFDG PET扫描显示没有可评价的葡萄糖摄取阳性的病灶扫描显示没有可评价的葡萄糖摄取阳性的病灶Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628. PETPET扫描：假阴性扫描：假阴性GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PETPET扫描扫描当当CTCT检查不能得到可靠的诊断结果时，检查不能得到可靠的诊断结果时，FDG-PETFDG-PET扫描扫描检查可能起到重要的作用检查可能起到重要的作用1 1；；需要注意：某些肿瘤病灶，在分子靶向治疗前进行需要注意：某些肿瘤病灶，在分子靶向治疗前进行 FDG-PETFDG-PET扫描检查时，可能摄取较低量的葡萄糖扫描检查时，可能摄取较低量的葡萄糖2 2：： —— 化疗或者其他药物的影响；化疗或者其他药物的影响； —— 肿瘤生长的不均衡性（异质性）。

肿瘤生长的不均衡性（异质性）1.Stroobants S et al. EurJ Cancer. 2003;39:2012-2020.4. 2. Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展PET-CTPET-CT目前认为，要准确评价目前认为，要准确评价MTTMTT药物治疗肿瘤的客观疗效，不能药物治疗肿瘤的客观疗效，不能仅以解剖影像学手段来确定药物效果，应同时结合形态学仅以解剖影像学手段来确定药物效果，应同时结合形态学改变和分子功能显象，即主张采用分子影像学与解剖影像改变和分子功能显象，即主张采用分子影像学与解剖影像学、形态学与代谢学改变相结合的新手段学、形态学与代谢学改变相结合的新手段 PET-CTPET-CT检查应运而生单纯检查应运而生单纯PETPET的解剖结构不清晰，而的解剖结构不清晰，而PET-PET-CTCT将将PETPET和和CTCT有机结合起来，优势互补有机结合起来，优势互补, , 将组织细胞的功能将组织细胞的功能活动与解剖定位结合起来，清晰准确地锁定瘤灶并显示其活动与解剖定位结合起来，清晰准确地锁定瘤灶并显示其代谢状态，因此，代谢状态，因此， 与单独的与单独的PETPET和和CTCT相比，能够提供更多相比，能够提供更多的具有重要价值的信息。

的具有重要价值的信息GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展四个评价手段比较四个评价手段比较 疗效判定手段疗效判定手段优势优势劣势劣势增强增强CT应用普遍应用普遍技术容易掌握技术容易掌握解剖形态显像解剖形态显像少量射线辐射少量射线辐射MRI无射线辐射无射线辐射解剖形态兼功能显像解剖形态兼功能显像应用不普遍应用不普遍一定技术难度一定技术难度PET无射线辐射无射线辐射功能显像功能显像价格昂贵价格昂贵应用不普遍应用不普遍解剖形态不清晰解剖形态不清晰一定技术难度一定技术难度PET-CT解剖形态兼功能成像解剖形态兼功能成像少量射线辐射少量射线辐射应用不普遍应用不普遍一定技术难度一定技术难度GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi：： GISTGIST新的评效标准新的评效标准nM.D.AndersonM.D.Anderson癌症中心放射科癌症中心放射科ChoiChoi副教授，首先报告了在伊副教授，首先报告了在伊马替尼治疗的马替尼治疗的GISTGIST患者中观察患者中观察到：到：CTCT的治疗后肿瘤密度的降的治疗后肿瘤密度的降低与低与FDG-PETFDG-PET扫描的扫描的SUVmaxSUVmax值下值下降具有显著的相关性；降具有显著的相关性；n因此，提出了因此，提出了GISTGIST新的疗效评新的疗效评估标准：估标准：ChoiChoi标准。

标准 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展伊马替尼治疗转移性伊马替尼治疗转移性GISTGIST的的 开放性开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究n20042004年，年，ChoiChoi等参与了一项伊马替尼治疗转等参与了一项伊马替尼治疗转移性移性GISTGIST的开放性的开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究n研究目的：明确研究目的：明确CTCT观察到的肿瘤密度的改变观察到的肿瘤密度的改变是否与是否与FDG-PETFDG-PET观察到的葡萄糖代谢的改变观察到的葡萄糖代谢的改变具有相关性具有相关性GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展伊马替尼治疗转移性伊马替尼治疗转移性GISTGIST的的 开放性开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究nChoiChoi等对于在等对于在M.D.AndersonM.D.Anderson癌症中心早期入组的癌症中心早期入组的3636例转移例转移GISTGIST患者进行了回顾性分析，通过螺旋患者进行了回顾性分析，通过螺旋增强增强CTCT对伊马替尼治疗前和治疗对伊马替尼治疗前和治疗2 2个月后的个月后的173173个个病灶进行了评估。

病灶进行了评估n其中，其中，2929例患者在治疗前和治疗例患者在治疗前和治疗2 2个月后接受了个月后接受了FDG-PETFDG-PET检查，所有检查，所有FDG-PETFDG-PET检查和检查和CTCT检查相隔时检查相隔时间在间在1 1周内肿瘤密度由周内肿瘤密度由CTCT检测中的衰减系数来确检测中的衰减系数来确定，采用定，采用HuHu（（HounsfieldHounsfield）单位GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展伊马替尼治疗转移性伊马替尼治疗转移性GISTGIST的的 开放性开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究n结果：伊马替尼治疗结果：伊马替尼治疗2 2周后，周后，HuHu和和SUVmaxSUVmax分别下降分别下降16.5%16.5%和和64.9%64.9%（（P P值均值均<0.0001<0.0001），且），且CTCT检测中检测中HuHu的下的下降与降与PETPET的的SUVmaxSUVmax的下降具有很好的一致性，可以作的下降具有很好的一致性，可以作为伊马替尼早期疗效的判断指标为伊马替尼早期疗效的判断指标n相反，根据相反，根据RECISTRECIST标准得出的疗效结果，则与标准得出的疗效结果，则与PETPET疗疗效结果有很大的不一致性；故如果采用效结果有很大的不一致性；故如果采用RECISTRECIST标准，标准，75%75%的患者仅达到疾病稳定，但实际上有的患者仅达到疾病稳定，但实际上有70%70%的患者的患者PETPET的的SUVmaxSUVmax下降水平达到下降水平达到99%99%。

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi的研究观察的研究观察n后来，后来，CHoiCHoi等还研究观察了等还研究观察了4040例例GISTGIST患者的患者的172172个个病灶情况病灶情况n在伊马替尼治疗前和治疗在伊马替尼治疗前和治疗2 2个月后均接受了个月后均接受了CTCT和和FDG-PETFDG-PET检查根据检查根据FDG-PETFDG-PET标准确定的疗效良好的标准确定的疗效良好的是指是指SUVmaxSUVmax值下降超过值下降超过70%70%且绝对值低于且绝对值低于2.52.5n4040例患者中，治疗前例患者中，治疗前FDG-PET SUVmaxFDG-PET SUVmax值为值为1.4-1.4-19.719.7（平均（平均5.85.8），治疗），治疗2 2月后为月后为0-13.70-13.7（平均（平均1.41.4） GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi的研究观察的研究观察nCTCT检查：肿瘤长径之和，在治疗前和治疗检查：肿瘤长径之和，在治疗前和治疗2 2月后分月后分别为别为2.0-16.5cm2.0-16.5cm（平均（平均5.3cm5.3cm）和）和1.4-13.1cm1.4-13.1cm（平（平均均4.2cm4.2cm）；肿瘤密度，在治疗前和治疗）；肿瘤密度，在治疗前和治疗2 2月后分月后分别为别为45.4-156.845.4-156.8（平均（平均72.8 72.8 ）和）和10.0-135.0 10.0-135.0 HuHu（平均（平均53.8Hu53.8Hu）。

nFDG-PETFDG-PET显示：显示：4040例中有例中有3333例（例（83%83%）对治疗反应）对治疗反应良好，治疗良好，治疗2 2月后肿瘤平均缩小了月后肿瘤平均缩小了26%26%，有，有3131例例（（94%94%）的肿瘤缩小了）的肿瘤缩小了10%10%以上 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi的研究观察的研究观察表表2 CT2 CT肿瘤大小和密度的改变与肿瘤大小和密度的改变与FDG-PETFDG-PET疗效的相关性疗效的相关性(n =40)(n =40) 肿瘤大小肿瘤大小 肿瘤密度肿瘤密度根据根据FDG-PETFDG-PET判判断的疗效断的疗效 平平均均变变化化% %减少减少≥≥10%10%平平均均变变化化% %减少减少≥≥15%15%肿瘤大小肿瘤大小↓≥↓≥10%10%或或肿瘤密度肿瘤密度↓≥↓≥15%15%n %n %n %n % n % n %良好（良好（n=33n=33））-26-2631 9431 94-31-3127 8227 82 32 97 32 97不佳不佳(n=7)(n=7)10100 00 0 -6 -60 00 0 0 0 0 0GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi标准标准n鉴于在伊马替尼治疗晚期鉴于在伊马替尼治疗晚期GISTGIST的疗效评估中，肿瘤密的疗效评估中，肿瘤密度的改变与肿瘤疗效具有明显的相关性，因此度的改变与肿瘤疗效具有明显的相关性，因此ChoiChoi等等提出了一种新的提出了一种新的CTCT疗效判断标准（疗效判断标准（ChoiChoi标准）标准）——肿肿瘤长径和减少瘤长径和减少>10%>10%、肿瘤密度下降、肿瘤密度下降>15%>15%。

nChoiChoi等发现，如果联合考虑等发现，如果联合考虑CTCT检查中肿瘤密度和肿瘤检查中肿瘤密度和肿瘤大小的变化，可以比较敏感和准确地评估伊马替尼的大小的变化，可以比较敏感和准确地评估伊马替尼的疗效GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 Choi Choi 评价标准评价标准疗效疗效定义定义完全缓解完全缓解 (CR)(CR)n所有可测量病灶和不可测量病灶消失；所有可测量病灶和不可测量病灶消失；n无新病灶无新病灶部分缓解部分缓解(PR)(PR)nCTCT提示所有可测量病灶最长径之和缩小提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%, 10%, 或肿瘤密度下或肿瘤密度下降降 (HU) 15%(HU) 15%：：n无新病灶；无新病灶；n非可测病灶无明显进展非可测病灶无明显进展疾病稳定疾病稳定(SD)(SD)n不符合不符合 CR, PR CR, PR 或或 PDPD；；n肿瘤相关症状无加重肿瘤相关症状无加重疾病进展疾病进展(PD)(PD)nCTCT提示可测量病灶最长径之和增加提示可测量病灶最长径之和增加10%10%，， 并且并且HUHU改变不符合改变不符合PRPR标准：标准：n出现新病灶；出现新病灶；n瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。

瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加Abbreviations: CR, complete response; PR, partial response; HU, Hounsfield Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi的研究观察的研究观察n如果按照如果按照ChoiChoi拟定的新标准，在前面的研究观察拟定的新标准，在前面的研究观察4040例患者中，有例患者中，有3232例（例（80%80%）对伊马替尼治疗有反）对伊马替尼治疗有反应；而按照应；而按照RECISTRECIST标准，则只有标准，则只有1717例（例（43%43%）有反）有反应n因此，相对于因此，相对于FDG-PETFDG-PET扫描，扫描，ChoiChoi标准的敏感性已标准的敏感性已经达到经达到97%97%，特异性为，特异性为100%100%；而；而RECISTRECIST标准的敏感标准的敏感性仅为性仅为52%52%，特异性也是，特异性也是100%100% GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展5151岁男性，结肠原发岁男性，结肠原发GISTGIST伴腹膜转移：（伴腹膜转移：（A A）治疗前）治疗前CTCT扫描，相对低密度的腹膜肿块扫描，相对低密度的腹膜肿块（（42Hu42Hu）（箭头所示）；（）（箭头所示）；（B B）相应的）相应的FDG-PETFDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示），病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。

C C）治疗）治疗2 2个月，肿块增大，但个月，肿块增大，但CTCT密度降至密度降至30Hu30Hu；（；（D D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），并且与临床症状好转一致头所示），并且与临床症状好转一致GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展6868岁男性胃原发性岁男性胃原发性GISTGIST伴肝、腹膜转移：（伴肝、腹膜转移：（A A）治疗前，）治疗前，CTCT扫描显示大的系膜扫描显示大的系膜和肝脏肿块伴外周高密度结节（箭头所示），多个明显的肿瘤血管（箭头尖）和肝脏肿块伴外周高密度结节（箭头所示），多个明显的肿瘤血管（箭头尖）；（；（B B）治疗）治疗2 2个月后，个月后，CTCT扫描显示箭头所指病灶密度明显江都，周围结节和扫描显示箭头所指病灶密度明显江都，周围结节和肿瘤血管已不可见肿瘤血管已不可见GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，，2007 Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institutiona single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. Choi et al . JCO 2007; 25: 1753-1759GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展材料和方法材料和方法n4444例例GISTGIST格列卫治疗患者入组研究，入组标准：格列卫治疗患者入组研究，入组标准：疗前一周内进行疗前一周内进行CTCT及及FDG-PETFDG-PET检查，疗后每两个月检查，疗后每两个月复查复查CTCT；具有；具有RECISTRECIST定义的可测量病灶；定义的可测量病灶；n所有所有4040例患者均以例患者均以CTCT观察到疗后观察到疗后2828个月；个月；nCTCT成像技术：层厚成像技术：层厚7-7.5mm7-7.5mm，单期增强（延迟，单期增强（延迟6060秒）秒）或三期增强，延迟或三期增强，延迟2020，，4040，，6060秒（注药速度秒（注药速度5mL/sec5mL/sec）。

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展数据分析数据分析n肿瘤体积：测量肿瘤最长径线，按照肿瘤体积：测量肿瘤最长径线，按照RECISTRECIST标准标准（（≤≤5 5个个/ /脏器，脏器， ≤ ≤1010个个/ /例）累加平均得到病例体例）累加平均得到病例体积值；积值；nCTCT值：边缘描记，包括入全部肿瘤部分，三期增强值：边缘描记，包括入全部肿瘤部分，三期增强病例，于门脉期测量肿瘤密度，同上累计得到病例病例，于门脉期测量肿瘤密度，同上累计得到病例CTCT值；值；nPET SUVPET SUV值：有效组标准（值：有效组标准（SUVSUV值下降值下降≥≥70%70%，绝对值，绝对值≤≤2.52.5）；）；nTTPTTP（（Time to Tumor ProgressionTime to Tumor ProgressionTime to Tumor ProgressionTime to Tumor Progression）：出现新病灶，）：出现新病灶，出现新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大，或总出现新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大，或总的肿瘤长径增大的肿瘤长径增大≥≥20%20%而无密度减低。

而无密度减低GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展结果结果n疗效不佳患者中，肿瘤长径缩小均未达到疗效不佳患者中，肿瘤长径缩小均未达到10%10%在疗效良好患者中，治疗效良好患者中，治疗2 2个月后肿瘤密度（个月后肿瘤密度（HuHu）平均下）平均下降了降了31%31%，有，有2727例（例（82%82%））HuHu下降超过下降超过15%15%疗效不佳疗效不佳患者的患者的HuHu下降均未达到下降均未达到15%15%n疗效良好患者中，有疗效良好患者中，有97%97%出现了肿瘤长径缩小超过出现了肿瘤长径缩小超过10%10%或肿瘤密度下降超过或肿瘤密度下降超过15%15%；但疗效不佳者中无一例肿；但疗效不佳者中无一例肿瘤缩小超过瘤缩小超过10%10%或或HuHu下降超过下降超过15%15%GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展结果结果n有效组肿瘤有效组肿瘤长径缩小率长径缩小率长径缩小率长径缩小率：均值：均值0.260.26 有效组病例：有效组病例：94%94%＞＞0.100.10 无效组病例：无效组病例：0%0%＞＞0.100.10n有效组肿瘤有效组肿瘤CTCTCTCT值缩小率值缩小率值缩小率值缩小率：均值：均值0.310.31 有效组病例：有效组病例：82%82%＞＞0.150.15 无效组病例：无效组病例：0%0%＞＞0.150.15GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展RECISTRECISTRECISTRECIST标准标准标准标准：：CTCT评价治疗评价治疗有效和无效组间有效和无效组间2828个月长个月长期预后无统计学差异期预后无统计学差异CHOICHOICHOICHOI标准标准标准标准：：CTCT评价治疗有评价治疗有效和无效组间效和无效组间2828个月长期个月长期预后有统计学差异预后有统计学差异GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi文章的图例文章的图例 例例1 治疗前治疗前例例1 治疗后治疗后2 个月个月 例例2 治疗前治疗前 例例2 治疗后治疗后2 个月个月GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展结论结论n结合肿瘤长径缩小结合肿瘤长径缩小≥≥10%10%或或CTCT肿瘤密度（肿瘤密度（HUHU）减小）减小≥≥15%15%的标准，其对的标准，其对TTPTTP的预测能力优于的预测能力优于RECISTRECIST标准，标准，与与PETPET的的SUVmaxSUVmax值相当值相当nA combination of the values of tumor size and tumor density on CT (a 10% decrease in tumor size or a more than 15% decrease in tumor density at 2 months of treatment) predicted the TTP as well as the SUVmax … response evaluated by the new CT criteria was a significantly better predictor of TTP than ultimate partial response by RECIST.GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 1. ChoiChoi标准可以敏感发现治疗早标准可以敏感发现治疗早 期肿瘤的生物学改变期肿瘤的生物学改变nChoiChoi标准是一种优化的伊马替尼疗效评估方法，标准是一种优化的伊马替尼疗效评估方法，首先体现在能够早期发现肿瘤的生物学改变。

首先体现在能够早期发现肿瘤的生物学改变n研究发现，伊马替尼治疗研究发现，伊马替尼治疗2 2个月后，个月后，CTCT监测到的肿监测到的肿瘤虽然有所缩小，但下降幅度较小（平均下降瘤虽然有所缩小，但下降幅度较小（平均下降13%13%）按照RECISTRECIST标准，大部分患者只能算做标准，大部分患者只能算做“疾病稳定疾病稳定”，可是病灶的，可是病灶的PET SUVmaxPET SUVmax下降已经达下降已经达到到99%99%因此，RESCISTRESCIST标准并不能准确反映伊马标准并不能准确反映伊马替尼治疗的早期疗效，会低估治疗结果替尼治疗的早期疗效，会低估治疗结果GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 ChoiChoi标准可以敏感发现治疗早期肿标准可以敏感发现治疗早期肿瘤瘤 的生物学改变的生物学改变n事实上，一些患者在治疗早期尽管临床症状事实上，一些患者在治疗早期尽管临床症状明显改善，明显改善，FDGFDG摄取也显著下降，但是肿瘤摄取也显著下降，但是肿瘤会因出血等原因出现增大但是，伊马替尼会因出血等原因出现增大但是，伊马替尼治疗有效的患者，平均肿瘤密度（治疗有效的患者，平均肿瘤密度（HuHu）值会）值会在在2 2个月时出现显著下降个月时出现显著下降。

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 Choi Choi标准可以敏感发现治疗早期肿标准可以敏感发现治疗早期肿瘤瘤 的生物学改变的生物学改变n研究者认为：在疗效评价中，综合考虑肿瘤大小、肿研究者认为：在疗效评价中，综合考虑肿瘤大小、肿瘤密度（瘤密度（HuHu）、是否存在肿瘤结节以及肿瘤血管的变）、是否存在肿瘤结节以及肿瘤血管的变化，才能够更好地判断治疗效果当然肿瘤血管的变化，才能够更好地判断治疗效果当然肿瘤血管的变化是治疗反应最特异的指标，但仅见于个别的病灶化是治疗反应最特异的指标，但仅见于个别的病灶nCTCT上上HuHu的下降往往反映肿瘤发生了坏死或囊性、粘液的下降往往反映肿瘤发生了坏死或囊性、粘液变性因此，变性因此，HuHu的测定也可以定量评估治疗的反应的测定也可以定量评估治疗的反应HuHu的降低和肿瘤血管的减少还提示伊马替尼可能具有的降低和肿瘤血管的减少还提示伊马替尼可能具有抗血管生成作用抗血管生成作用GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 2. ChoiChoi标准的疗效与患者的预后标准的疗效与患者的预后 具有相关性具有相关性nChoiChoi等的研究不仅证实了等的研究不仅证实了CTCT标准可以对伊马替尼的标准可以对伊马替尼的疗效进行准确的评估，而且可以作为预后指标，预疗效进行准确的评估，而且可以作为预后指标，预测伊马替尼对转移性测伊马替尼对转移性GISTGIST生存期的影响。

生存期的影响n对对4040例患者随访例患者随访2828个月的分析，结果显示，如果用个月的分析，结果显示，如果用RECISTRECIST标准对肿瘤治疗反应进行评价，疗效良好者标准对肿瘤治疗反应进行评价，疗效良好者和疗效不佳者的长期预后（和疗效不佳者的长期预后（TTPTTP）没有显著性差异）没有显著性差异（（P P=0.35=0.35）而用PETPET或或ChoiChoi标准将患者分为疗效良标准将患者分为疗效良好者和疗效不佳者，那么随访好者和疗效不佳者，那么随访2828个月时的个月时的TTPTTP则有显则有显著性差异，著性差异，PETPET标准和标准和ChoiChoi标准的标准的P P值分别为值分别为0.010.01和和0.040.04GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展根据根据ChoiChoi标准划分的疗效良好患者和疗效不佳患者的标准划分的疗效良好患者和疗效不佳患者的TTP: TTP: 如果联如果联合合CTCT检查的肿瘤大小和肿瘤密度对疗效进行评价，疗效良好组和疗检查的肿瘤大小和肿瘤密度对疗效进行评价，疗效良好组和疗效不佳组随访效不佳组随访2828个月的长期预后有显著性差异（个月的长期预后有显著性差异（P P=0.04=0.04））GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi标准的疗效与患者的预后标准的疗效与患者的预后 具有相关性具有相关性nBenjaminBenjamin等在对于另一组患者的观察中验证了等在对于另一组患者的观察中验证了ChoiChoi标标准的有效性。

准的有效性n5858例例GISTGIST患者接受伊马替尼治疗，分别按照患者接受伊马替尼治疗，分别按照RECISTRECIST标标准和准和ChoiChoi标准进行了疗效评价治疗标准进行了疗效评价治疗2 2个月时达到个月时达到ChoiChoi缓解标准的患者的缓解标准的患者的TTPTTP显著优于未达到缓解的患者（显著优于未达到缓解的患者（P P = 0.0002= 0.0002），而根据），而根据RECISTRECIST标准划分的缓解情况与标准划分的缓解情况与TTPTTP则没有显著的相关性则没有显著的相关性 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi标准的疗效与患者的预后标准的疗效与患者的预后 具有相关性具有相关性n在联合了在联合了ChoiChoi研究中的研究中的4040例患者后，对例患者后，对9898例患者的联例患者的联合分析表明，合分析表明，ChoiChoi疗效判断标准与疗效判断标准与TTPTTP显著相关，而显著相关，而RECISTRECIST标准没有这种相关性标准没有这种相关性n在随访在随访6060个月的生存分析中，同样发现治疗个月的生存分析中，同样发现治疗2 2个月时个月时达到达到ChoiChoi疗效良好标准的患者，疾病特异生存率疗效良好标准的患者，疾病特异生存率（（DSSDSS）显著优于疗效不佳的患者（）显著优于疗效不佳的患者（P P=0.04=0.04），而根），而根据据RECISTRECIST标准划分的缓解情况则与标准划分的缓解情况则与DSSDSS没有相关性。

没有相关性因此，作者认为，至少是在因此，作者认为，至少是在GISTGIST治疗领域，应当放弃治疗领域，应当放弃RECISTRECIST标准，采用标准，采用ChoiChoi标准GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 SUVSUV值（值（2.52.5）作为疗效评价标准）作为疗效评价标准 与与GISTGIST的长期预后相关的长期预后相关月 Van den Abbeele, ASCO 2002GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi标准的疗效与患者的预后标准的疗效与患者的预后 具有相关性具有相关性n最新的研究也证实：最新的研究也证实： Choi Choi标准作为伊马替尼临床疗效判断标准的标准作为伊马替尼临床疗效判断标准的敏感性与敏感性与FDG-PETFDG-PET类似；而且类似；而且ChoiChoi标准与至疾标准与至疾病进展时间（病进展时间（TTPTTP）和疾病特异生存时间）和疾病特异生存时间（（DSSDSS）具有明确的相关性具有明确的相关性GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展RECISTRECIST标准和标准和ChoiChoi标准评价标准评价GISTGIST长期预后的价值长期预后的价值根据根据 RECISTRECIST标准判断有效患者与标准判断有效患者与无效患者的无效患者的TTPTTP差异差异 无进展患者比例无进展患者比例观察超过观察超过28月，有效患者和无效患者的长期月，有效患者和无效患者的长期预后无明显差异预后无明显差异(P=0.35) 根据根据 ChoiChoi标准判断有效患者与标准判断有效患者与 无效患者的无效患者的TTPTTP差异差异观察超过观察超过28月，有效患者和无效患者的长期月，有效患者和无效患者的长期预后存在明显差异（预后存在明显差异（P=0.04) Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展ChoiChoi标准是当前最佳的疾病进展标准是当前最佳的疾病进展预测指标预测指标(n=40)(n=40)RECISTFDG-PETChoi有效患者有效患者, (n)173332无效患者无效患者, (n)2378有效率有效率 (%)438380 Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759对于判定疾病治疗有效和无效的界限，对于判定疾病治疗有效和无效的界限，Choi标准标准 (最大长径之和减少最大长径之和减少>10%或肿瘤密度降低或肿瘤密度降低 >15%) 是最好的疾病进展预测指标，与是最好的疾病进展预测指标，与 FDG-PET的评价效果相当的评价效果相当 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 Choi Choi标准作为标准作为GISTGIST疗效评价标准的敏疗效评价标准的敏 感性与特异性与感性与特异性与PETPET扫描相当扫描相当ChoiChoi标准是评价伊马替尼治疗标准是评价伊马替尼治疗GISTGIST患者患者疗效的最佳标准疗效的最佳标准 Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759PETChoiRECIST敏感性敏感性100%97%52%特异型特异型100%100%100%GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展根据根据ChoiChoi标准判断的疗效与长期标准判断的疗效与长期 预后具有明显的相关性预后具有明显的相关性观察时间超过观察时间超过28个月，根据个月，根据Choi标准判断有效患者和无效患者的长期标准判断有效患者和无效患者的长期预后具有明显差异预后具有明显差异 (P=0.0002)Choi Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764在测试组在测试组(n=58)：有效患者和无效患者：有效患者和无效患者TTP差异差异RECISTGIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展在所有患者中在所有患者中(n=98)(n=98)研究疗效判断方法研究疗效判断方法与长期预后的相关性与长期预后的相关性在更多患者研究中，根据在更多患者研究中，根据 RECIST标准判断的有效患者和无效患者的标准判断的有效患者和无效患者的TTP无明显差异无明显差异 (P=0.1), 但是根据但是根据Choi标准判断有效患者和无效患者的标准判断有效患者和无效患者的 TTP具有明显差异具有明显差异 (P=0.0002) Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764P=0.1P=0.0002Choi RECISTGIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展在所有患者中在所有患者中(n=98)(n=98)研究疗效判断方法研究疗效判断方法与长期预后的相关性与长期预后的相关性随访随访60月，根据月，根据Choi标准判断格列卫疗效，标准判断格列卫疗效，DSS在有效患者和无效患者中具有明显差异在有效患者和无效患者中具有明显差异 (P=.04) 随访随访60月，根据月，根据RECIST标准判断格列卫疗效，标准判断格列卫疗效，DSS在有效患者和无效患者中无明显差异在有效患者和无效患者中无明显差异(P=0.45) Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764 评价疾病相关的生存时间（评价疾病相关的生存时间（DSS）差异）差异 (N=98)Choi RECISTGIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展CHOICHOI标准的特点标准的特点n同时考虑形态大小（长径）和内部成分（同时考虑形态大小（长径）和内部成分（CTCT值）值）双重因素；双重因素；n降低长径阈值标准（降低长径阈值标准（30%30%→→10%10%））, ,更加符合分子靶更加符合分子靶向治疗向治疗GISTGIST的生物学行为特点；的生物学行为特点；n考虑进考虑进“囊中结囊中结”、、“块中结块中结”这些这些GISTGIST治疗过治疗过程中的独特因素。

程中的独特因素GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展典型病例典型病例 16868岁男性原发胃岁男性原发胃GISTGIST，肝脏、腹腔，肝脏、腹腔内转移内转移治疗前治疗前CTCT扫描：扫描：• 系膜、肝脏转移灶，伴有多发高密度系膜、肝脏转移灶，伴有多发高密度结节结节•清晰可见的肿瘤血管清晰可见的肿瘤血管治疗后治疗后(2(2个月个月)CT)CT扫描：扫描：• 病灶体积缩小，密度降低病灶体积缩小，密度降低• 肿瘤结节及血管消失肿瘤结节及血管消失 Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展典型病例典型病例 1 1GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展 典型病例典型病例 2 27777岁，男性，原发胃岁，男性，原发胃GISTGIST、、多发肝转移多发肝转移(A) (A) 治疗前：动脉后期肝治疗前：动脉后期肝脏病灶，伴有周围高密度脏病灶，伴有周围高密度结节；可见多发肿瘤血管；结节；可见多发肿瘤血管；(B)(B)治疗后治疗后2 2月：肿瘤密度月：肿瘤密度下降，增强结节消失。

血下降，增强结节消失血管不可见管不可见Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展3.3. ChoiChoi标准差异性小，可重复性强标准差异性小，可重复性强Cambridge GISTCambridge GIST研究组：研究组：20072007年年 ASCOASCO会上报告会上报告: : ChoiChoi标准比标准比RECISTRECIST标准更加敏感，差异性小，可重标准更加敏感，差异性小，可重复性强；复性强；随访随访1818个月数据与研究个月数据与研究3 3个月比较，个月比较，疗效评价的差异性较小；疗效评价的差异性较小；在在15%15%的病灶中出现穿孔、钙化和的病灶中出现穿孔、钙化和出血等改变，这些病变会改变肿出血等改变，这些病变会改变肿瘤病灶的密度；瘤病灶的密度；建议：疗效评价需要专业的放射建议：疗效评价需要专业的放射科医师参加科医师参加V.R.Bulusu et al. ASCO 2007 10019GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展总结总结对于分子靶向药物，特别是伊马替尼治疗对于分子靶向药物，特别是伊马替尼治疗GISTGIST的疗的疗效及时而准确的评价，具有非常重要的临床意义：效及时而准确的评价，具有非常重要的临床意义： —— 伊马替尼治疗中断后，肿瘤迅速进展。

伊马替尼治疗中断后，肿瘤迅速进展传统的体积为主的疗效评价方法（包括传统的体积为主的疗效评价方法（包括WHOWHO标准和标准和RECISTRECIST标准）都具有明显的局限性：标准）都具有明显的局限性： —— 明显地低估治疗的疗效；明显地低估治疗的疗效； —— 与生存指标的关联性差与生存指标的关联性差GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展总结总结n与与RECISTRECIST标准相比，标准相比，ChoiChoi标准：标准： 1).1).能够更早期、更敏感地评估伊马替尼治疗转移性能够更早期、更敏感地评估伊马替尼治疗转移性GISTGIST的疗效在对伊马替尼早期疗效的评估方面，的疗效在对伊马替尼早期疗效的评估方面， ChoiChoi标准与标准与FDG-PETFDG-PET有非常好的一致性有非常好的一致性 2).2).更有效地预测患者的更有效地预测患者的TTPTTP和和DSSDSS等生存指标，在治疗等生存指标，在治疗早期按照早期按照ChoiChoi标准区分的疗效良好和疗效不佳患者，远标准区分的疗效良好和疗效不佳患者，远期生存结果（期生存结果（TTPTTP和和DDSDDS）有显著性差异。

有显著性差异 GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展总结总结 3). Choi 3). Choi标准的特异性也强，差异性小，可重复性好标准的特异性也强，差异性小，可重复性好注意：注意：采用采用ChoiChoi标准，应谨慎地评估特殊病效，比如标准，应谨慎地评估特殊病效，比如穿孔、钙化以及出血；同时，临床医师需要与有经验穿孔、钙化以及出血；同时，临床医师需要与有经验的放射科医师紧密合作的放射科医师紧密合作当当CTCT检查不能得到确切的结果，应该考虑进行检查不能得到确切的结果，应该考虑进行FDG-FDG-PETPET或或PET/CTPET/CT检查GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展总结n综上所述，近年来的一些临床研究，已经证实了综上所述，近年来的一些临床研究，已经证实了ChoiChoi标准的重要价值，标准的重要价值，ChoiChoi标准是在标准是在GISTGIST治疗中对伊马替治疗中对伊马替尼以及其他分子靶向药物客观疗效进行评估的最优化尼以及其他分子靶向药物客观疗效进行评估的最优化的标准，应当在临床实践和研究中积极推广，并且扩的标准，应当在临床实践和研究中积极推广，并且扩大病例进一步完善或改进。

大病例进一步完善或改进n同时，这一标准对于采用分子靶向药物治疗其他实体同时，这一标准对于采用分子靶向药物治疗其他实体肿瘤疗效评价的价值也非常值得进一步探索和借鉴肿瘤疗效评价的价值也非常值得进一步探索和借鉴GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展谢谢 谢谢 ! !GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展。