紫杉醇与泰索帝(多西他赛).ppt

泰索帝新一代的紫杉类化疗药-----泰索帝与紫杉醇的区别赛诺菲-安万特肿瘤部内容n活性物质来源及性状n结构特征n剂型n作用机理n药代动力学n体外活性n耐药性比较n临床适应症n预防性用药n毒副作用活性物质来源n紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮无色或微黄色粘稠液体 n泰索帝：取自欧洲紫杉针叶黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性结构特征：泰索帝与紫杉醇D：烷氧基P：苯甲酰苯基D：羟基P：乙酰基泰索帝的取代基团空间位阻小 极性基团亲水性强，因此 泰索帝与微管蛋白的亲和 力是紫杉醇的2倍相同点：紫杉类特征结构4，5位：含O四环结构不同点：剂型n紫杉醇： 30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和 49.7% USP规格无水乙醇n泰索帝：泰索帝®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w)泰索帝®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80）溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设 备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应泰索帝与紫杉醇的作用机理20nm微管水平上作用机制微管蛋白微 管n紫杉类抑制解聚促进聚合紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚泰索帝的药代动力学t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7g/ml AUC: 4.6g/ml.h时间(小时)浓度 (g/ml)泰索帝® 紫杉醇时间（分钟 ）60120180时间（分钟 ）摄 入 细 胞泰索帝® 紫杉醇流 出 细 胞ab100 90 80 70 6050403020(pmol/106 cell)细胞内药物(%)泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍细胞株IC50a(ng/ml) [IC50(紫杉醇)]体外细胞毒作用的比较泰索帝紫杉醇[IC50 (泰索帝)]P388小鼠白血病b351805.1 SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b353008.6 Calc 18人乳腺癌b5306.0 HCT116人结肠癌b791.3 T24人膀胱癌b482.0 KB人表皮样癌b8759.3 KB人表皮样癌c15001800012.0 N417人小细胞肺癌c150170011.3a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养 值 比泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍耐药性比较n紫杉醇：多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐 药n泰索帝：对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对 泰索帝的交叉耐药性临床适应症紫杉醇•适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢 癌患者 •适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺 癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺 癌患者泰索帝•适用于局部晚期或转移性乳腺癌 •适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌 的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失 败后泰索帝FDA及EU批准适应症n1995年FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗n1999年FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后)n2000年 FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗n2003年FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗n2004年FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗n2004年FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗n2005年 欧洲批准泰索帝＋曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌n2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治疗n2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈部鳞状细胞癌的治疗预防性用药n紫杉醇：采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）n泰索帝：3周方案：n3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次，连用三天n标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次每周方案：n在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次 泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单血液学不良反应比较n紫杉醇：n剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大n24小时的毒性比3小时大n中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复n泰索帝：n在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学 不良反应n在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)n可逆的及非蓄积性的n很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药非血液学不良反应紫杉醇•过敏反应 •心血管毒性 •神经毒性 •关节痛/肌肉痛 •胃肠道反应 •脱发 •指甲改变 •皮肤病变 •水肿泰索帝•过敏反应 •皮肤及皮下组织异常 •体液潴留 •胃肠道不适 •神经系统异常 •心脏异常 •肝胆系统异常 •脱发 •眼部异常过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应规格/贮藏/有效期紫杉醇泰索帝规格5ml:30mg 16.7ml:100mg1.5ml:20mg 6ml:80mg贮藏15--30℃2--25℃有效期24月20mg 24月 80mg 36月产品 项目结论n泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物n与紫杉醇相比结构，剂型更合理n较紫杉醇更高效，更低毒n与紫杉醇无交叉耐药n与紫杉醇相比有更广的临床适应症n与紫杉醇相比使用更方便泰索帝与紫杉醇的临床差异n转移性或局部晚期乳腺癌的化疗nHER2阳性晚期乳腺癌的化疗n早期乳腺癌的辅助化疗转移性或局部晚期乳腺癌 的化疗比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC 的III期临床试验随机泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w国际多中心研究 (TAX 311)用药 直至 疾病 进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松 8mg po bid x5 d地塞米松 20mg po 12 1例患者IHC 0/1+/FISH未知n (单用多烯紫杉醇)患者特征 (2)TH (n=92)泰索帝® (n=94) 转移 (中位数, 范围) 肿块数目/人 累及部位/人4(1-12) 2(1-5)4(1-12) 2(1-5) 部位(%)肺 肝 骨 软组织 其他40 49 34 48 6043 54 38 50 59 既往治疗(%)化疗 蒽环类抗生素 激素治疗 放疗71 64 44 6468 55 47 66药物剂量TH (n=92)泰索帝® (n=94) 注射赫赛汀 (中位数, 范围)39(1-137)- 泰索帝® 周期 (中位数, 范围) 总累及剂量, mg (中位数, 范围)6(1-12) 1018(130- 2856)6(1-14) 1044(47-2280)完成6个月治疗的患者数 5638有效率 (ITT)TH (n=92)泰索帝® (n=94)P值总有效率61340.0002完全缓解72部分缓解5432稳定2744疾病进展1215无法评价07亚组中有效率0.1110100多烯紫杉 醇更好多烯紫杉醇 + 赫赛汀 更好无区别研究总体 可测量的疾病和 IHC 3+/FISH 阳性 既往未接受蒽环类抗生素治疗 既往接受过蒽环类抗生素治疗 年龄 = ³50岁 疾病无进展时间= 24月 1–2 个器官转移灶>2个器官转移灶 内脏 (肺或肝) 转移 无内脏 转移 ER 和/或 PgR 阳性 ER 和/或 PgR 阴性/未知 ECOG 活动能力 0 ECOG活动能力 ³1Forrest法危险比 ± 95% 可信区间疾病再次进展时间1.00.80.60.40.20预期概率0369121518212427303336p=0.0001月5.710.6意向治疗人群,截止于12个月泰索帝 + 赫赛汀 单用泰索帝疾病再次进展 +4.9个月1.0预期概率036912 15 18 21 24 27 30 33 36 月p=0.006222.130.5泰索帝 + 赫赛汀 单用泰索帝 0.80.60.40.20.0生存期生存期 +8.4个月改变治疗方案的患者存活期1.00.80.60.40.20预期概率0369121518212427303336 月泰索帝+ 赫赛汀 (n=92) 单用泰索帝/改变治疗方案 (n=45) 单用泰索帝(n=49)19.130.524.5意向治疗人群,截止于12个月有效率意向治疗人群TH (n=92)泰索帝 (n=94)P值有效率 (%)61340.0002DR (中位数, 月)11.45.10.0011 TTP (中位数, 月)10.65.70.0001平均生存时间* (中 位数, 月）30.522.10.0062*Kaplan-Meier 估测非血液系统毒性 (3/4级) 不良反应 (患者％)TH (n=92)泰索帝 (n=94) 脱发106虚弱106腹泻52头痛51慢性心衰10发生率 ≥5%的不良反应和慢性心衰发生情况血液系统毒性 (3/4级)不良反应 (患者％)TH (n=92)泰索帝 (n=94) 贫血11血小板减少00白细胞减少2015中心粒细胞减少3222发热性中心粒细胞减少/中 心粒细胞减少性败血症2317发生率 ≥5%的不良反应和慢性心衰发生情况赫赛汀+紫杉类赫赛汀Taxotere + HerceptinPaclitaxel + Herceptin结果H (n=172)T + H (n=92)T (n=94)P + H (n=68)P (n=77) 有效率(%)18.061.034.049.017.0TTP (月)3.210.65.77.13.0平均生存 时间 (月)16.430.522.124.817.9赫赛汀+紫杉类赫赛汀Taxotere + Herceptin紫杉醇 + 赫赛汀结果H (n=172)T + H (n=92)T (n=94)P + H (n=68)P (n=77) 有效率 (%)18.061.034.049.017.0TTP (月)3.210.65.77.13.0平均生存 时间 (月)16.430.522.124.817.9赫赛汀+紫杉类赫赛汀泰索帝® + 赫赛汀紫杉醇 + 赫赛汀结果H (n=172)T + H (n=92)T (n=94)P + H (n=68)P (n=77)有效率 (%)18.061.034.049.017.0TTP (月)3.210.65.77.13.0平均生存 时间 (月)16.430.522.124.817.9赫赛汀+紫杉类泰索帝® + 赫赛汀 M77001紫杉醇 + 赫赛汀 H0648g 结果T + H (n=92)T (n=94)pP + H (n=68)P (n=77)p有效率(%)61.034.00.000249.017.0 8 个月nTTP几乎增倍n有效期持续时间超过2倍n耐受性良好n使用方便国外新批准适应症n2004年8月23日FDA批准TAC辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌n 2005年1月11日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症, 包括 n1）TAC方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。

n2）泰索帝＋赫赛汀用于HER-2基因高表达的转移性乳腺癌治疗根据FDA、欧盟批准的新适应症泰索帝方案（TAC）适用于：淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗（无论受体状。