抗苗勒氏管激素生理基础和临床应用.ppt

抗苗勒氏管激素（AMH）生理基础及临床应用￿首都医科大学附属复兴医院￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿孙艳格主要内容AMH生理基础AMH临床应用生理基础u抗苗勒管激素(￿AMH￿)作为转化生长因子β超家族成员之一,￿具有调节细胞发育及分化的作用u近年研究发现,￿AMH￿在调控卵泡生长和发育中发挥一定的作用u￿AMH￿可作为评估卵巢储备能力的指标生理基础u 在男性，最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中，抑制苗勒氏管发育u在女性，最初表达在36周胎儿的卵巢中抗苗勒氏管激素（AMH）男性男性睾丸支持细胞青春期前维持高水平与睾丸发育情况成正比进入青春期后迅速下降表明进入性成熟期女性女性次级卵泡和4-6mm窦卵泡颗粒细胞在青春期达高峰，之后逐渐降低直至绝经期与卵巢储备功能成正比 始基始基卵泡卵泡小窦前小窦前 卵泡卵泡大窦前大窦前 卵泡卵泡2-7mm窦卵泡窦卵泡8-12mm 窦卵泡窦卵泡排卵前排卵前 卵泡卵泡初级募集初级募集选择生长选择生长u抑制原始卵泡启动u抑制窦卵泡FSH依赖性的增长u防止卵泡池过快耗竭生理基础抗苗勒氏管激素（AMH）AMH临床应用AMH睾丸功睾丸功能评估能评估卵巢储卵巢储备功能备功能评估评估辅助生殖妇科手术/放疗/化疗后卵巢损伤评估卵巢早衰绝经预测性发育迟缓性发育障碍儿外科矫形手术卵巢颗粒细胞癌多囊卵巢综合症儿科（包括儿内科和内外科等）不孕不育科，生殖中心，妇科，肿瘤科，体检科等儿童/青春期成熟期主要临床应用领域u 卵巢储备u 卵巢相关疾病u 辅助生殖技术（ART）u 性别发育AMH与卵巢储备卵巢储备功能：卵巢储备功能：u卵巢产生卵子的数量和质量的潜能，即能够发育形成卵母细胞的卵泡储备（始基卵泡数）AMH与卵巢储备卵巢的发生u第16周，原始卵泡形成u妊娠20周时达600万个 u出生时100-200万个u青春期30-40万个u绝经期，卵巢功能耗竭32岁妇女卵巢组织  H-E染色  ×10043岁妇女卵巢组织  H-E染色  ×10038岁妇女卵巢组织  H-E染色  ×10058岁妇女卵巢组织  H-E染色  ×100临床常用卵巢功能评判指标u年龄u体重指数(BMI)u卵泡刺激激素（FSH） u雌激素（E2） uLH/FSHu抑制素Bu小窦卵泡数（AFC）临床常用卵巢功能评判指标u年龄：38岁以后卵泡的闭锁明显加速，40岁以上被公认为是卵巢低反应的高危因素。

u基础FSH水平：月经D2-4天， FSH水平＜10IU/L为正常，可能为卵巢正常反应；     FSH＞10～15IU/L，预示卵巢低反应；     FSH＞20IU/L，为卵巢早衰隐匿期u基础FSH/LH:若比值升高＞2～3.6，即使基础FSH水平正常，促排卵时卵巢低反应u基础E2：正常应该＜50pg/ml，当E2＞80pg/ml，促排卵时卵巢低反应u基础INHB：基础INHB＜45pg/ml提示卵巢储备功能下降u基础窦卵泡数目：AFC≤5个，为卵巢储备功能不良临床常用卵巢功能评判指标￿￿￿年龄￿￿￿体重指数(BMI)￿￿￿卵泡刺激激素（FSH）￿￿￿￿￿￿雌激素（E2）￿￿￿黄体生成素（LH）￿￿￿LH/FSH￿￿￿抑制素B￿￿￿小窦卵泡数（AFC）只能够判断大体趋势不够精确月经周期内有很大的波动，易受避孕药物等因素影响虽也不受经期影响，但需要用B超，方法比较主观指标缺点AMH与卵巢储备Fanchin et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323uAMH与女性窦卵泡数显著相关AMH￿可更早更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降Mitchell P. Rosen, et al. Fertil Steril. 2012抑制素BE2FSHAMHAMH水平随年龄显著降低水平随年龄显著降低在众多卵巢储备功能的评估指标中，AMH是最早随年龄增长发生改变的指标，可以敏感地评估年龄相关的生育能力下降.AMH与卵巢储备uAMH水平在月经周期内保持稳定正常月经周期中FSH，Inhibin B和AMH波动水平比较La Marca et al. Human Reprod, 12: 2006AMH与卵巢储备u AMH水平在不同月经周期间保持稳定ICC = 组内相关系数    ICC> 0.80 表示具有重复性表示具有重复性Fanchin et al., Hum Reprod, 2005AMH评估卵巢储备功能的优势uAMH水平与早期窦卵泡数目成正比；uAMH可更早更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降；uAMH水平月经周期内与周期之间变化不明显；u可在周期任何时间抽血检查；u不受激素避孕药影响，便于临床使用。

主要临床应用领域u 卵巢储备u 卵巢相关疾病u 辅助生殖技术（ART）u 性别发育AMH与卵巢相关疾病u 卵巢功能早衰（POF）u多囊卵巢综合征（PCOS）u卵巢颗粒细胞瘤AMH与卵巢功能早衰（POF）￿￿￿￿卵巢功能早衰（POF）是由多种因素所致的卵巢功能过早地衰退，引起月经失调，生育功能降低，不孕，围绝经期综合征等，一般人群发病率为1%-3%AMH与卵巢功能早衰（POF)绝经参考浓度(0.086ng/ml)AMH最低检测浓度(0.023ng/ml)各年龄阶段正常组和POF组的AMH水平比较Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 –792年龄年龄AMH （ ng/ml ）AMH与卵巢相关疾病u 卵巢功能早衰（POF）u多囊卵巢综合征（PCOS）u卵巢颗粒细胞瘤AMH与多囊卵巢综合征￿(PCOS)u多囊卵巢综合征￿(PCOS)是生育期妇女最常见的内分泌疾病，表现为排卵障碍，高雄激素血症，不孕，糖脂代谢异常等uPCOS患者血清患者血清 AMH水平高于正常者水平水平高于正常者水平2-3倍倍曹泽毅 中华妇产科学 北京: 人民卫生出版社, 1999: 2181~2185Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945PCOS卵巢卵巢AMH过度分泌机制过度分泌机制u机制一：机制一：PCOS患者生长卵泡尤其是窦卵泡数量增加患者生长卵泡尤其是窦卵泡数量增加u机制二：机制二：PCOS颗粒细胞过度分泌颗粒细胞过度分泌AMH：：u体外培养体外培养PCOS颗粒细胞发现颗粒细胞发现AMH分泌显著高于对照组分泌显著高于对照组uPCOS患者患者4-8mm窦卵泡的卵泡液也发现窦卵泡的卵泡液也发现AMH的分泌水的分泌水平显著高于对照组平显著高于对照组Pellatt L, et. al. J Clin Endocrinol Metab,2007 Das M, et. al. Hum Reprod,2008AMH与多囊卵巢综合征￿(PCOS)uPCOS的诊断标准 (ES-HRE/ASRM:2003)(1)￿偶发排卵和(或)无排卵(2)￿高雄激素血症￿(排除其他可能病因,￿如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤、￿￿￿￿￿Cushing综合征等)。

3)￿卵巢多囊性改变(PCO)（1）超声下窦卵泡计数困难，受主观因素影响大2）关于卵巢多囊性改变诊断标准学术上仍存在争议3）青春期女性无性生活史无法进行阴道B超检查，且肛门B超分辨率低Chang WY et al. Fertil Steril 83:1717–1723AMH是诊断PCOS可靠且准确的依据研究表明，PCOS患者AMH水平明显高于正常人由于AMH与窦囊泡计数具备很高的一致性现阶段，AMH对于诊断PCOS是一个很好的补充将来，血清AMH水平可能取代B超下窦卵泡计数作为PCOS的诊断标准（鹿特丹标准）之一PCOS患者血清AMH水平和2-5mm窦卵泡数量                       (1ng/ml=7.14 pmol/L)AMH与卵巢相关疾病u 卵巢功能早衰（POF)u多囊卵巢综合征（PCOS）u卵巢颗粒细胞瘤（GCT）卵巢颗粒细胞瘤（GCT）AMH可作为卵巢颗粒细胞瘤的最具特异性标志物.u有研究发现，正常绝经前妇女以及卵巢颗粒细胞瘤以外的肿瘤，其AMH值极低；卵巢颗粒细胞瘤样活跃增长，AMH水平将会成倍增长；而卵巢颗粒细胞瘤患者手术切除后，AMH亦无法测出。

卵巢颗粒细胞瘤是最常见的具有内分泌（以雌激素为主）功能的卵巢肿瘤，可发生于任何年龄，多数在绝经期后AMH与卵巢颗粒细胞瘤￿(GCT)女性卵巢颗粒细胞瘤患者AMH水平Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958AMH与卵巢颗粒细胞瘤￿(GCT)卵巢颗粒细胞瘤患者治疗的监测Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958AMH与辅助生殖技术￿(ART)Fanchin et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323u辅助生殖技术（ART）包括人工授精（AI）和体外受精—胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术：卵泡浆内单精子显微注射（ICSI）、胚胎植入前遗传学诊断（PGD）等AMH与辅助生殖技术￿(ART)u预测卵巢储备u预测卵巢反应不良u预测卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生u预测辅助生殖结局AMH与卵巢反应性IVF周期中获卵数与AMH水平的相关性研究表明，卵巢反应性较好患者的研究表明，卵巢反应性较好患者的AMH明显高于反应性较差患者明显高于反应性较差患者AMH与卵巢低反应性与卵巢低反应性各指标对卵巢低反应的预测价值AMH> AFC> Age> FSH/LH> bFSHAMH与辅助生殖技术￿(ART)u预测卵巢储备u预测卵巢反应性u预测卵巢过度刺激综合征（OHSS）u预测辅助生殖结局AMH与OHSS各指标对卵巢过度刺激的预测价值AMH> AFC> FSH/LH> bFSH> bLHAMH与辅助生殖技术￿(ART)u预测卵巢储备u卵巢反应性u预测卵巢过度刺激综合征（OHSS）u预测辅助生殖结局•AMH能否预测妊娠结局尚存在争议•部分基础AMH水平较高的患者多伴随更高的活产率，主要还是因为获卵数较多所致Nelson et al. Human Reprod 2007AMH预测促排卵妊娠结局预测促排卵妊娠结局AMH与辅助生殖技术￿(ART)AMH预测卵巢反应性（卵巢低反应/卵巢过刺激）决定卵巢刺激方案和剂量个体化方案通过通过AMH在辅助生殖技术（在辅助生殖技术（ART）中的预测作用可对患者进）中的预测作用可对患者进行正确评估，制定理想的个体化治疗方案，在一定程度上可行正确评估，制定理想的个体化治疗方案，在一定程度上可提高妊娠率，降低并发症危险因素。

提高妊娠率，降低并发症危险因素对于不孕患者进行生育能力评估及促排卵治疗前方案选择预测卵巢储备功能主要临床应用领域u 卵巢储备u 卵巢相关疾病u 辅助生殖技术（ART）u 性别发育AMH是评估睾丸发育情况的必要指标•儿童期——性别发育异常、隐/无睾症u￿￿（此阶段，AMH水平同睾丸功能发育情况成正比）￿•青春期——性早熟与晚熟鉴定￿u￿￿（此阶段，AMH下降可提示性早熟，持续AMH不降提示发育延迟）￿lAMH可做为检测睾丸功能敏感特异性的标志物，优于核型作为判断依据和血清睾酮的测定lAMH是评估睾丸发育情况必不可少的指标，可有效为诊断性别发育异常等需要进行睾丸功能评估的疾病提供必要依据参考值？科研合作/国外参考值AMH与性别发育u胚胎期——引起苗勒氏管退化 u儿童期——性别发育异常、隐/无睾症 u青春期——性早熟与晚熟鉴定 主要临床应用领域u 卵巢储备u 卵巢相关疾病u 辅助生殖技术（ART）u 性别发育AMH报告单报告单解读总结uAMH可在早期反映卵巢的储备功能，反映生育能力，预测绝经年龄uAMH为辅助生殖技术（ART）的个性化治疗提供可靠地保障，在辅助生殖（ART）前能准确的预测卵巢反应性。

uAMH对于卵巢早衰的预测及诊断具有较强的特异性uAMH为多囊卵巢综合症（PCOS）的诊断提供更多客观依据uAMH是卵巢颗粒细胞瘤最为特异性的标志物谢谢！谢谢 谢！谢！• 放映结束 •感谢各位的批评指导！•让我们共同进步知识回顾知识回顾Knowledge Knowledge ReviewReview。