第二十章解热镇痛抗炎药.ppt

第二十章第二十章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药：解热镇痛抗炎药：（antipyretic-analgesic anti-inflammatory drugs）         是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物抗炎、抗风湿作用的药物又称为非甾体抗炎非甾体抗炎药药( nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)共同作用机理共同作用机理: 抑制抑制前列腺素前列腺素(prostaglandin , PG) 的合成解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用:1、、抗炎作用抗炎作用:细胞因子：细胞因子：IL-1,6,8;TNF等促等促COX-2表达，合成表达，合成PG↑ 环氧酶环氧酶（（COX））分型分型:COX-1(结构型结构型)：：组织固有的，分布在血管、胃、组织固有的，分布在血管、胃、肾等，经肾等，经COX-1催化生成催化生成PGs, 参与保护胃肠黏膜、参与保护胃肠黏膜、血管舒缩、调节血小板聚集、肾功能等。

血管舒缩、调节血小板聚集、肾功能等COX-2(诱导型诱导型)：：损伤、细胞因子等诱导损伤、细胞因子等诱导COX-2表表达，促进合成达，促进合成PGS↑，， PGS致血管扩张、水肿，增敏致血管扩张、水肿，增敏缓激肽致痛，参与炎症等缓激肽致痛，参与炎症等药物抗炎作用：药物抗炎作用：抑制环氧酶，抑制环氧酶， PGS↓，，抗炎2 、、镇痛作用镇痛作用 疼痛：疼痛：损伤或炎症等损伤或炎症等→释放致痛物质（缓激肽、释放致痛物质（缓激肽、组胺、组胺、5-HT、、PG等）等）  PG: 致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强解热镇痛药：解热镇痛药：主要作用外周，抑制主要作用外周，抑制PG合成，缓解炎合成，缓解炎症疼痛效果好症疼痛效果好组织损伤、炎症组织损伤、炎症缓激肽等释放缓激肽等释放合成释放合成释放PG疼痛疼痛增增敏敏作作用用解热镇痛药解热镇痛药3 、、解热作用解热作用病毒病毒细菌细菌细菌产物细菌产物内毒素内毒素免疫复合物免疫复合物组织损伤组织损伤IL-1,6干扰素干扰素                TNF等等磷脂磷脂AAPGE2体温调节中枢体温调节中枢发热发热PG合成酶合成酶解热镇痛药解热镇痛药作用机制：作用机制：解热镇痛药可抑制解热镇痛药可抑制PG合成酶（环加氧酶），合成酶（环加氧酶），减少中枢减少中枢PG的合成。

的合成v它对内热原引起的发热有解热作用，但对直接它对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射注射PG引起的发热则无效引起的发热则无效分类：分类：根据对的根据对的COX选择性分为选择性分为非选择性非选择性COX抑制药抑制药选择性的选择性的COX-2抑制药抑制药水杨酸类水杨酸类苯胺类苯胺类吡唑酮类吡唑酮类            其他有机酸类其他有机酸类根据化学结构分为根据化学结构分为第一节第一节  非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类一、水杨酸类(salicylates)阿司匹林（阿司匹林（aspirin，，乙酰水杨酸）乙酰水杨酸）【体内过程】【体内过程】      小肠吸收（胃少量吸收）小肠吸收（胃少量吸收）, 经酯解经酯解→水杨酸水杨酸(作作用用), 服药服药 < 1g ，，t1/2  2-3h(一级动力学一级动力学)；服药；服药>1g，， t1/2 15-30h (零级动力学），碱化尿液促进排泄零级动力学），碱化尿液促进排泄 【作用与用途】【作用与用途】1．解热、镇痛及抗炎（抑制环氧酶，．解热、镇痛及抗炎（抑制环氧酶，PG↓））v解热解热: 降低发热体温，不降正常体温，用于感冒发降低发热体温，不降正常体温，用于感冒发热、风湿热等，口服热、风湿热等，口服0.3-0.6g，，持续持续5-6h. v镇痛镇痛: 疗效可靠（不及镇痛药），适于慢性钝痛。

疗效可靠（不及镇痛药），适于慢性钝痛用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经等用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经等v抗炎、抗风湿：抗炎、抗风湿：作用显著，症状缓解明显作用显著，症状缓解明显      ①① 风湿热、风湿性关节炎（风湿热、风湿性关节炎（3-5g/日），疗效显著，日），疗效显著，可用于鉴别诊断可用于鉴别诊断       ②② 类风湿关节炎：类风湿关节炎： 缓解症状，为首选药缓解症状，为首选药2．抗血小板抑制血栓形成．抗血小板抑制血栓形成小剂量小剂量（（50~100mg））阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）脑血栓） 其机理：小剂量其机理：小剂量    TXA2 ↓ （（血小板）、（血管内皮）血小板）、（血管内皮）PGI2（（抗聚集）抗聚集） 大剂量大剂量   抑制血管内皮抑制血管内皮PG合成酶，合成酶，PGI2↓（（促聚集）促聚集）v治疗：治疗： 50-100mg/d，，防止血栓形成防止血栓形成            ⑴⑴  缺血性心脏病（心绞痛、心梗）缺血性心脏病（心绞痛、心梗）                ⑵⑵  一过性脑缺血，防止脑血栓形成一过性脑缺血，防止脑血栓形成细胞质膜磷脂细胞质膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸炎症炎症磷脂酶（中溶）PGG2PGH2PGI2TXA2PGD2PGE2PGF2血小板聚集血小板聚集炎症炎症PG合成酶合成酶（血管壁）（血管壁）PG合成酶合成酶（血小板）（血小板）大剂量大剂量小剂量小剂量【不良反应】【不良反应】1、胃肠道反应：、胃肠道反应：       恶心、呕吐、不易发现的胃出血（无痛性出血，抑制恶心、呕吐、不易发现的胃出血（无痛性出血，抑制   COX-1，，胃黏膜胃黏膜PGE2合成）合成）, 禁用于胃溃疡。

禁用于胃溃疡        预防：饭后嚼服，合用米索前列醇预防：饭后嚼服，合用米索前列醇2、、 凝血障碍：凝血障碍：       出血、凝血时间延长（抗血小板）出血、凝血时间延长（抗血小板）        大剂量：降低凝血酶原（大剂量：降低凝血酶原（VK对抗）对抗）        手术前一周禁用手术前一周禁用3、水杨酸反应：、水杨酸反应：＞＞5g／／d，，恶心、呕吐、头痛、恶心、呕吐、头痛、                                   耳鸣、视、听力减退、精神错乱耳鸣、视、听力减退、精神错乱                                   治疗：碱化尿液治疗：碱化尿液4、过敏反应：、过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性                              休克，诱发休克，诱发“阿司匹林喘阿司匹林喘”(Adr 无效，无效，                              用抗组胺药、激素用抗组胺药、激素)，哮喘者禁用哮喘者禁用5、瑞夷综合征：、瑞夷综合征：儿童感染流感、麻疹、水痘等，儿童感染流感、麻疹、水痘等，                                 阿司匹林退热，偶致急性阿司匹林退热，偶致急性肝脂肪变性肝脂肪变性-脑脑                              病综合征（肝衰竭合并脑病）病综合征（肝衰竭合并脑病）。

儿童病毒感染：宜用儿童病毒感染：宜用对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（对外周环氧酶不（对外周环氧酶不明显），不用阿司匹林退热明显），不用阿司匹林退热l记忆口诀乙酰水杨酸，抑制PGE；解热又镇痛，抗炎抗风湿；抑制血小板，防治血栓塞；不良反应多，“胃血杨敏肾”6、对肾脏的影响：、对肾脏的影响：对正常肾无影响伴心、对正常肾无影响伴心、肝、肾功能损害者可引起水肿多尿等肾小管功能肝、肾功能损害者可引起水肿多尿等肾小管功能受损症状受损症状二、苯胺类二、苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（（acetaminophen），），又名扑热息痛又名扑热息痛为非那西汀体内代谢物为非那西汀体内代谢物解热较强（中枢抑制解热较强（中枢抑制PG合成酶较强）合成酶较强）镇痛较弱镇痛较弱无抗炎抗风湿作用（在外周组织对环氧酶没有明无抗炎抗风湿作用（在外周组织对环氧酶没有明                                    显的作用）显的作用）三、吲哚基和茚基乙酸类三、吲哚基和茚基乙酸类吲哚美辛（吲哚美辛（idomethacin,消炎痛）消炎痛）【药理作用及临床应用】【药理作用及临床应用】1．解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效对癌性发热及．解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效对癌性发热及      其它不易控制的发热常能见效。

其它不易控制的发热常能见效2．不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显．不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显     著的病例著的病例3．对急性风湿性及类风湿性关节炎的疗效好对关节强．对急性风湿性及类风湿性关节炎的疗效好对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效直性脊椎炎、骨关节炎也有效【不良反应】【不良反应】1．胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等．胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等2．中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状．中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状3．造血系统：．造血系统： 各种血细胞减少，再生障碍贫血各种血细胞减少，再生障碍贫血4．过敏反应：．过敏反应： 皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡禁忌症：禁忌症：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者四、芳基丙酸类四、芳基丙酸类布洛芬（布洛芬（ibuprofen）：）：解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林特点：胃肠刺激小特点：胃肠刺激小应用：类风湿性关节炎，骨关节炎（主要）应用：类风湿性关节炎，骨关节炎（主要）             也用于一般解热镇痛也用于一般解热镇痛五、烯醇类五、烯醇类  吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）炎痛喜康）   解热镇痛抗炎强（类似吲哚美辛），作用持久，解热镇痛抗炎强（类似吲哚美辛），作用持久，t1/2 36-45h，（，（1次次/天）。

天） 应用：风湿、类风湿性关节炎，镇痛效果好应用：风湿、类风湿性关节炎，镇痛效果好六、吡唑酮类六、吡唑酮类保泰松保泰松（（phenylbutazone,布他酮）布他酮）作用持久（作用持久（t1/2 50-65h,血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率90%））滑膜腔浓度高（滑膜腔浓度高（50%血药浓度，持续三周）血药浓度，持续三周）【作用】【作用】抗炎抗风湿强，解热镇痛较弱抗炎抗风湿强，解热镇痛较弱【应用】【应用】风湿、类风湿性关节炎、强直风湿、类风湿性关节炎、强直                性脊柱炎，不良反应多，已少用性脊柱炎，不良反应多，已少用第二节第二节  选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制药抑制药塞来西布（塞来西布（celecoxib））Ø作用：解热、镇痛和抗炎作用：解热、镇痛和抗炎Ø机制：选择性抑制机制：选择性抑制COX-2（（高高COX-1 375倍）倍）,                 治疗量对治疗量对1型无明显影响型无明显影响Ø应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；               术后镇痛、牙痛、痛经等术后镇痛、牙痛、痛经等。

Ø不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害解热镇痛药的复方配伍解热镇痛药的复方配伍         常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制卡他症常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制卡他症状）、咖啡因（缩脑血管）配伍，缓解头痛和状）、咖啡因（缩脑血管）配伍，缓解头痛和感冒等症状感冒等症状       复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血细胞有毒性，要提高警惕脏和血细胞有毒性，要提高警惕 附：附：抗痛风药抗痛风药痛风：痛风：嘌呤代谢紊乱，血尿酸嘌呤代谢紊乱，血尿酸↑，尿酸沉，尿酸沉           积在肾、关节、结缔组织积在肾、关节、结缔组织→炎症治疗：急性发作（关节炎疼痛）治疗：急性发作（关节炎疼痛）——非甾体抗炎药非甾体抗炎药            慢性疾病慢性疾病——降低血尿酸降低血尿酸秋水仙碱秋水仙碱(colchicine)：：对一般性疼痛，其他关节炎无效对一般性疼痛，其他关节炎无效应用】【应用】       急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎—抗炎（抑制粒细胞抗炎（抑制粒细胞浸润）缓解症状浸润）缓解症状不良反应】【不良反应】         较少，胃肠反应较常见；毒性可见血便、较少，胃肠反应较常见；毒性可见血便、肾毒性、骨髓抑制等。

肾毒性、骨髓抑制等 别嘌呤别嘌呤(allopurinol)【作用】【作用】 抑制尿酸生成，主要治疗慢性痛风抑制尿酸生成，主要治疗慢性痛风次黄嘌呤次黄嘌呤 —— 黄嘌呤黄嘌呤 —— 尿酸尿酸 （－） 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶   别嘌呤及别黄嘌呤（别嘌呤氧化物）抑别嘌呤及别黄嘌呤（别嘌呤氧化物）抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成不良反应】【不良反应】偶见过敏，白细胞偶见过敏，白细胞↓，转氨酶，转氨酶↑丙磺舒丙磺舒(probenecid)【作用】【作用】在近曲小管与尿酸竞争重吸收，促尿酸在近曲小管与尿酸竞争重吸收，促尿酸                排泄，无抗炎镇痛作用排泄，无抗炎镇痛作用应用】【应用】    ⑴⑴ 促尿酸排泄，降低血尿酸，治疗痛风促尿酸排泄，降低血尿酸，治疗痛风  ⑵⑵ 合用青霉素，提高青霉素血药浓度合用青霉素，提高青霉素血药浓度。