FDA工艺验证指南深度解析.docx

FDA 最工艺验证指南深度解析(一)验证工作是实施 GMP 标准的根底，而工艺验证又是验证工作中的关键性环节1987 年，FDA 公布了关于工艺验证的指南文件；FDA 关于工艺验证的要求和理解深深地影响着世界各国药政当局和制药行业2023 年 11 月，FDA 再次公布最的工艺验证指南〔草案〕，对工艺验证的概念和文件要求进展了大幅度地修改和更毫无疑问，这个指南文件将对 GMP 实施产生巨大影响，尤其对于以国际市场为主的外向型制药企业，影响也必将是深远的笔者通过查阅 FDA 网站资料，并结合其他著名制药企业和行业协会对于这个指南地评价意见，对这个指南文件进展系统的分析和解读一、工艺验证指南文件构造FDA 工艺验证验证指南全名为《工艺验证：一般原则和标准》指南全文分为7 局部，依次是：简介、背景、工艺验证的法规和法规要求、建议、性能确认批次的同步放行、文件和分析方法学二、工艺验证指南文件解读为了便利读者阅读，本局部挨次依据 FDA 工艺验证指南正文挨次进展依次解读和评价，并且承受了表格形式进展比较第一局部：简介I. 简介本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是 FDA 认为进工艺验证指 行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以南原文翻译 及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。

本指南整合了一般的原则和方法，全部的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证评价意见 应当在划线局部后面增加生物技术产品，应用范围和本指南后面描述保持全都本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有 FDA 相关指工艺验证指南原文翻译南〔这里指得是 Q8、Q9 和 Q10 指南〕进展了协调生命周期概念将产品与工艺开发、商业生产工艺确实认以及维护工艺在日常商业生产中处于受控状态连结在一起本指南可促进现代生产的原则、工艺改进、创并且形成完善的科学评价意见 无以下类别的药品在本指南范围之内：• 人用药物工艺验证指 • 兽药南原文翻译 • 生物制品和生物技术产品• 制剂产品与活性药物成分(API 或药用物质)3• 复合产品(药物和医疗设备)中的药物成分 1－建议从这个指南应用范围删除 API 术语，承受 Q7 的 12.4 局部关于工艺验证的要求；或者将 Q7 引入这个指南，作为一个支持文评价意见 件由于指南正文和注释 3 里面的解释引用了 Q7 的完整 12 款，和后面其次阶段关于设施设备的验证要求相冲突 2－建议明确说明：这个指南使用范围限于化学实体和生物实工艺验证指南原文翻译体药物。

对于已经上市的制剂和 API 而言，假设要求承受这个指南，实施难度太大第三阶段建议的持续工艺核实应当通过进展产品年度质量回忆和提交生产报告来完成 3－这个指南的应用范围是很任凭的，应当修订例如人药包括制剂和原料药，而兽药也包括制剂和原料药 4－假设指南仅仅适用于复合产品中的药物成分，而不是适用于复合产品，那么复合产品制药企业会面临困惑本指南不适用于以下类别的产品：• A 型含药产品与含药饲料• 医疗设备• 膳食补充剂• 公共卫生效劳法 361 节下的移植用人体组织评价意见 1－什么是 A 型含药产品和含药饲料？在指南正文和注释里面没有觉察任何有用的信息，应当给出一个名词术语解释工艺验证指南原文翻译本指南没有具体说明哪些信息应包括在药政提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与适当的中心联系，以确定哪些信息应包括在提交中评价意见 无工艺验证指南原文翻译评价意见本指南也没有特地争论自动化工艺把握系统的验证(即计算机硬件和软件界面)，这些常整合到现代药物生产设备中固然，指南也是与那些在生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。

1－在这个指南后面的 196－198 行段落对自动化系统进展了争论， 这里却说不包括内容自相冲突，需要澄清这段描述 2－随着科学技术的进展，自动化设备和系统在生产工艺中所占比例越来越大假设这个工艺验证指南不涉及这些问题，会给制药企业留下的困惑，因此建议 FDA 在这个指南增加关于自动化工艺验证的具体信息，或者增加一个附录论述这个话题其次局部：背景在 1987 年 5 月 11 日的联邦公报(52 FR 17638)上，FDA 公布了一个通告，宣布了题为工艺验证的一般原则指南(1987 年指南) 的问世 5自那以来，通过我们的药政监管获得的额外阅历，使得我们能够为业界更我们关于这一议题的推举建议本修订指工艺验证指南 南传达了 FDA 关于工艺验证的目前思考，并与 1987 年指南最早原文翻译 引入的根本原则相全都本指南同样供给了能反映 FDA 建议的“21 世纪制药 cGMP－基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险治理和质量治理体系的工具和概念当最终完成后，本指南将取代 1987 年的指南评价意见 无工艺验证指南 FDA 有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。

用原文翻译 于药品生产验证的 cGMP 法规要求药品应具有高度保证来生产以符合其预期拥有的全部属性(见 21CFR211.100(a)与211.110(a))有效的工艺验证为保证产品质量发挥了重大作用质量保证的根本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对以下状况的理解：• 产品质量、安全性和有效性系由设计而得，或融入产品• 仅仅对中控和成品进展监控或检测，质量不能得到充分的保证• 对每一步的生产工艺进展把握，以确保成品符合全部设计特性与质量属性，包括规格标准 1－建议增加第四款内容：“产品、工艺、设备和设施的设计供给关于患者所担当风险的足够把握”由于这指南大幅度的引入了Q9 的风险治理原则，患者利益应当兼顾评价意见2－建议删除符合全部设计特性，保存符合全部质量属性就够了3－对生产工艺的每一步进展把握，这个要求过高对于 API，仅仅需要把握关键工艺步骤；而对于制剂，把握步骤可以适当的增加，这样更好的贯穿 Q9 风险治理的原则本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段始终到生产工艺验证指南 的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一原文翻译 地生产出优质产品。

工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所发生的一系列活动本指南将工艺验证活动描述为三个阶段1－建议改为“工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段始终 到生产和商业销售的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品为了和后面提出工艺验证应当掩盖产品生命周期的概念相全都，应当增加商业销售环节例如产品稳定性、裂片、包装完整性这些问题都可能发生在销售环节2－优质产品〔quality product〕应当准确定义，避开混淆3－的工艺验证的概念确实引入了很多概念，但是也给制药界传统的观念以很大的挑战自从 FDA 的 1987 年工艺验证指南公布以后，其他药政机构公布了很多相关的工艺验证指南总结而言，评价意见工艺验证具备 3 个关键点：――工艺验证的对象是生产工艺而在研发阶段，工艺还没有完全形成，还处于摸索和争论中，工艺验证要求的过分向前延长给制药界很大的困惑和冲击――工艺验证需要证明工艺符合预先设定的标准和目的用途而在研发阶段，工艺参数范围还处于变化之中，制药行业同样对于这一条很难处置――工艺验证需要证明工艺具有全都性对于研发阶段的工艺， 工艺的全都性是根本不行能到达的因此，建议这个指南对于第一阶段在工艺验证中的作用进展明确界定，避开引起行业的困惑。

工艺验证指南 第 1 阶段―工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中原文翻译 得到的学问确定工业化生产工艺 第 2 阶段―工艺确认：在这评价意见一阶段，对已经设计的工艺进展确认，证明其能够进展重复性的商业化生产 第 3 阶段―持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证1－认为第一阶段属于研发过程，而不属于工艺验证过程或者说， 属于工艺验证的预备阶段，而不属于正式的工艺验证阶段 2－应当把更多的留意力集中于中试阶段获得学问的使用，而不是集中于设计阶段学问的使用这是深刻理解研发的人给出的中肯建议中试对于工艺的成败和完善，是格外重要的鉴于人类对于微观世界和宏观世界的生疏还是浅薄的，因此即使优秀研发专家，也不能确保在工艺设计阶段就可以看穿整个产品生命周期所面临的困难和工艺实施的障碍因此，中试对于工艺的完善和工艺验证的成功，至关重要工艺验证指南 本指南描述了每一阶段的典型活动，但在实践中，有些活动在不原文翻译 同的阶段可能会重叠1－这个指南没有提及再验证的概念，这是一个很大的缺陷事实上，水平再高的研发队伍和药政法规队伍，也不行能确保工艺验评价意见工艺验证指南原文翻译评价意见工艺验证指南原文翻译证流程完全依据指南推举的 3 个阶段按部就班的进展。

工艺的改进、客户要求的提出访得工艺验证更加简洁和具有挑战性因此很多活动确实会在不同阶段穿插呈现这样的活动属于验证的变更处理，还是再验证范畴，指南应当清楚界定从某工艺商业化销售给消费者使用前的任何一批，生产企业应当已经获得对该生产工艺性能的高度保证，即它将始终如一地生产出能满足关于鉴别、含量、质量、纯度和效价属性要求的原料药与制剂产品这些保证应当从产品小试、中试和/或大生产争论的客观信息和数据中得到这些信息和数据应当能够证明该商业化生产工艺有力气在其商业生产条件，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，一贯地生产出可承受的优质产品1－我们建议删除“包括那些造成工艺失败的高风险条件下”，既然确定造成工艺失败的高风险条件是工艺验证的前提条件，那么这些高风险条件不应当消灭在工艺验证的实践中 一句话，我们实施工艺验证的目的是追求成功，而不是查找失败 3－有一个问题应当明确假设制药企业通过工艺确认证明工艺是稳定的，可以生产出符合质量标准的产品，那么这些工艺确认过程中生产的产品可以销售吗？这个问题必需明确 4－必需明确，或者应当给出指导性意见工艺确认需要多少批次才能符合药政法规的要求。

一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与学问， 这种学问与理解是建立适合于生产工艺的某一把握方法的根底生产企业应当：• 了解变异来源• 检测变异是否存在以及发生的程度• 理解变异对工艺，以及最终对产品属性的影响• 使用与工艺和产品风险相适应的方法来把握变异评价意见 无每个生产企业应当推断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺供给一个高度保证，从而证明其产品商业化销售的正值工艺验证指南 性没有对生产工艺的理解而仅留意于资质性的成果，不行能带原文翻译 来对质量的充分保证在工艺建立并确认后，生产企业必需保证该工艺在其工艺生命周期内处于受控状态，既使是在材料、设备、生产环境、人员和生产工艺变更的条件下 1－建议修改为“没有对生产工艺的理解而仅留意于工艺和制造系统的资质性的成果，不行能带来对质量的充分。