药物化学循环系统药物.ppt

1第四章 循环系统药物Circulatory system agents 2循环系统图维持生命最重要的系统循环系统n心脏与心脑血管疾病是人类第一 死因n占研究开发新药的1/3—1/4心血管系统药物种类繁多：n抗心绞痛药n抗高血压药n抗心律失常药n强心药（抗心衰药）n抗血栓药n调血脂药n止血药n 冠心病、脑栓塞、脑中风·····按药效和作用机制分类－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂 （高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）－强心药－调血脂药－抗血栓药－其他心血管药物6特点n种类繁多且更替快n作用机制复杂n作用靶点多n新型作用机制药物不断出现n涉及化学、生物学、药理学的问题特别 复杂7第一节 b-受体阻滞剂β -Adrenergic Block Agents b-受体阻滞剂b-受体的全称是肾上腺能b-受体分为 : β1 - 受体亚型β2 - 受体亚型b-受体阻滞剂分布: β1 - 受体 在心脏β2 - 受体 在血管和支气管平滑肌同一器官可同时存在不同亚型n心房 β1： β2 为4：1n人的肺组织 β1： β2 为3：7b-受体阻滞剂分类 表4-1 p122①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1 和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多 洛尔 ②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛非选择性b-受体阻滞剂n特点：同一剂量对b1和b2-受体产生 相似幅度的拮抗作用n代表药物：盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔nPropranolol Hydrochloride盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S构型 （左旋体）化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1- Methylethyl)amino]-3- (1-naphthalenyloxy)-2- propanol hydrochloride）。

药用为外消旋体16发现n1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两 种亚型n1956～1957年Black提出对冠心病治疗新思 路，开始寻找和研究β受体阻滞剂n1957年，美国的Lilly公司合成了3,4-二氯异 丙肾上腺素(DCI)17发现n1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳 氧乙醇胺类药物丙萘洛尔n无内在拟交感活性，但有致癌倾向n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基 得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔n无内在拟交感活性，也无致癌倾向n1964年正式用于临床理化性质 p123-124n对热稳定，对光、酸不稳定n在酸性溶液中，侧链氧化分解n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀体内代谢n体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙 排出n亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基 ）-丙酸合成方法（结构剖析）合成路线盐酸普萘洛尔临床用途n心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速 ）n心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管 哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用治心绞 痛时多与硝酸酯类合用）n抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被 长效b-受体阻滞剂所代替）结构改造得超短效药物n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用n艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8 min，用 于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol 可产生96h作用纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮 ，再还原成醇。

用于青光眼前药 化前药 化B-受体阻滞剂的构效关系26第二节 钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers4 循环系统药物27离子通道（Ion Channel)的生 物学特性n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成 亲水性孔道，以转运带电离子n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合 体n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种 带电离子的流向和流量，从而改变膜内 外电位差（门控作用），以实现其产生 和传导电信号的生理功能28离子通道（Ion Channel)的生 物学特性n心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞 ，都是通过电活动形式来实现其兴奋性 的发生和传播n许多化合物、金属离子、动植物毒素等 都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞 膜上冲动的产生和传导n出现异常，就会产生许多疾病，尤其是 心血管系统疾病n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标29离子通道示意图30离子通道的种类及其研究现状n钙离子通道n钠离子通道n钾离子通道n氯离子通道n······n钙通道及其有关药物研究得最成熟31钙离子与钙通道阻滞剂nCa++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联 中的关键物质n胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩 就增强n钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由 膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。

32钙通道阻滞剂特点n有选择性和非选择性之分n与存在多种亚型，且在组织器官的分布 及其生理特性不同有关nL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平 滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途 径n二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具 有特殊选择性33钙通道阻滞剂类药物的分类 表4-2 p1261. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶二氢吡啶类: 硝苯地平② 苯烷胺苯烷胺类: 维拉帕米③ 苯并硫氮卓苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪⑤普尼拉明类:普尼拉明34主要学习药物硝苯地平35硝苯地平Nifedipine(代表药物）二氢吡啶 类化合物36化学名n1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡 啶-3，5-二羧酸二甲酯n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl ）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester37Nifedipine理化性质n光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化 产物38Nifedipine体内代谢n口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血 药浓度最大峰值n有效作用时间持续12hn经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无 活性39代谢的化学过程40Nifedipine临床用途n扩血管作用强，不抑制心脏n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）n也用于重症高血压n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等n可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。

本品 无抗心律失常作用41Nifedipine的合成对称结构Hantzsch反应42二氢吡啶类药物的研究方向n更高的血管选择性 n针对某些特定部位的血管系统，增加血 流量n 如冠状血管，脑血管 n减少迅速降压和交感激活的副作用 n改善增强其抗动脉粥样硬化作用43其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂n尼莫地平（ Nimodipine):脑血管 扩张药，用于蛛网膜 下出血症n尼群地平（ Nitrendipine):血管扩 张型抗高血亚药44其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂n氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于 高血压或稳定型心绞痛（5mg/日）n左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺酸 盐，不良反应较轻（2.5mg/日）45二氢吡啶类药物立体结构nX-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直n吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳46Nifedipine 的X-射线衍射结构47二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系48激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物nBayK8644、PN202791和CGP28392等 化合物有稳定开放钙通道的作用 n诱发钙离子流动，增加心脏收缩力49光学异构体的作用不同nBayK8644和PN202791nS-体 钙通道的激活剂 nR-体 阻滞剂 n其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 n如苯烷胺类、苯并硫氮卓类50第三节 钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers4 循环系统药物51一、钠通道阻滞剂n抑制Na+内流n膜稳定剂n（Membrane-Depressen Drugs）n快通道阻滞剂52钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 nIa类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道 ，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗 心律失常药nIb类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦 顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性心律 失常nIc类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心 肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消 除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦 属广普抗心律失常药 53（一） Ia类钠通道阻滞剂n硫酸奎尼丁Quinidine Sulfaten从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱n含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体54喹尼丁结构特点55硫酸喹尼丁化学名n（9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二 水合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-ol sulfate dihydrate）。

56硫酸喹尼丁应用n心房纤颤n阵发性心动过速n心房扑动57（二） Ib类钠通道阻滞剂n盐酸美西律Mexiletine Hydrochloriden原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用n用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）58（三） Ic类钠通道阻滞剂n盐酸普罗帕酮Propafenone Hydrochloride n77年在德国用于临床，79年我国试制成功n膜稳定作用类广普抗心律失常药1，3－二苯基取 代的丙酮衍生物59二、钾通道阻滞剂n广泛存在且最为复杂的一大类离子通道 种类多，有几十种亚型n钾通道抑制剂很多 n无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道 后，能致人死亡 n动物毒素有强大的钾通道抑制作用n如蝎毒、蛇毒、蜂毒60心肌细胞膜上钾通道作用n属电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道）n心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新 的静息电位n被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长61心肌细胞膜上钾通道作用n延长动作电位时程药（复极化抑制药）n属Vaughan Williams抗心律失常药分类 中的Ⅲ类抗心律失常药62主要学习药物n盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride63盐酸胺碘酮化学名n化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基 ）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2-Butyl-3- benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5- diiodophenyl] methanone hydrochloride）。

64胺碘酮的发现n1960s，临床上用于治疗心绞痛n发现它对钾通道有阻滞作用 n对钠、钙通道有一定阻滞作用n对α、β受体有非竟争性阻滞作用 n1970s作为抗心律失常药正式用于临床n具有广谱抗心律失常作用n可用于其它药物治疗无效的严重心律失常65盐酸胺碘酮理化性质n稳定性－其固体闭光保存，3年不会分解－其水溶液可发生不同程度的降解， 在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好66盐酸胺碘酮理化性质n羰基鉴别反应 －加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙 沉淀67盐酸胺碘酮理化性质n碘分解n加硫酸微热、分解、氧化产生紫 色的碘蒸气 68吸收与代谢特点n本品口服吸收慢，一周左右才起效n半衰期长达9.33~44天n分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内n主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相 似药理活性 （Deethylamiodarone）69临床用途及主要副作用n广普抗心律失常药，用于其它药物无 效的严重心律失常n久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功 能紊乱等副作用70合成路线。